Sistemi dinamici multistabili in epigenetica

Il lavoro di questa tesi consiste nella ricerca di modelli in grado di riprodurre la stabilita ed ereditabilità degli stati epigenetici che si diffondono nella cromatina osservati nello studio del lievito S. pombe. Il primo modello considera nucleosomi, collocati all'interno di uno spazio zero-dimensionale, aventi tre possibili stati: acetilato, metilato e non modificato. In base alla densità di quest'ultimi la regione di cromatina risulta attiva o silente. Si vedrà che la stabilità degli stati epigenetici verrà raggiunta grazie ad un meccanismo di feedback positivo interno alla regione. Successivamente si valuta un modello in cui il singolo nucleosoma può assumere solamente due stati: attivo o silenziato. Questa semplificazione richiede la condizione aggiuntiva di cooperativity, ovvero la partecipazione di pi di un nucleosoma nel processo di modificazione istonica. Infine si discute, sulla base di tali modelli, il caso in cui vi sia un ambiente favorevole al processo verso un determinato stato. Poi, in base a delle considerazioni qualitative, si cercherà di capire in che modo il modello possa spiegare il processo di differenziazione cellulare. L'analisi verrà condotta sia studiando equazioni deterministiche che descrivono il tipo di interazione fra i nucleosomi, sia valutando i risultati numerici ottenuti grazie a delle simulazioni stocastiche. The aim of this work is to find models that are able to reproduce the stability and heritability of epigenetic states, which spread along the chromatin, as observed in the study of the fission yeast S. pombe. The first model describes nucleosomes which can assume 3 states (acetylated, methylated or un-modified) in a zero-dimensional space. The state of the region depends on the density of these modifications. It will be shown that stability is obtained thanks to a positive feedback inside the region. Afterwards, we simplify the model in a 2 states model, which does not consider the un-modified state. This passage requires explicit cooperativity, the activity of more than one modified nucleosomes in the modification reactions. In the last part of this work, we discuss what are the consequences on the dynamics if we introduce, in these models, a favourite modification process. Then we will try to understand how cellular differentiation may work with this model. The results are obtained with deterministic equations and stochastic simulations.