Pathological and Molecular features of Sporadic Colon Cancer in Young Adults

Background All over the world, early-onset colorectal cancer is registering an alarming increase in diagnosed cases among young subjects (<50 years old) together with an increase of CCR-related mortality among younger patients over the past few decades. Although in early onset colon cancer genetic predisposition is shown to have a central role, most cases still remain sporadic. Aim of the study As colorectal cancer among young subjects is registering a worldwide increase, no actual explanation has been found so far. The aim of this study was to assess tumoral mucosa immune microenvironment, microsatellite instability and oncogene mutation of colon cancer in young patients (≤50 years), in order to better define its molecular and cytological genesis. Methods A retrospective observational study was conducted. The first part of the study included patients who were under colon surgery from January 2015 to March 2022 at the General Surgery 3 Unit of the Azienda Ospedale Università di Padova. The primary focus was on cytological and molecular differences between colon cancer in young and elderly patients, using 50 years as a predefined age cut-off. A total of 502 patients was recruited. In order to have a wider perspective on gene mutational colon cancer profile and better investigate immunity system genes involvement in CCR developing, a total of 378 colon cancer patients were also examined using public database Cancer Genome Atlas Research Network (TCGA, PanCancer Atlas - Colorectal Adenocarcinoma). Results The different expression of oncogenes, microsatellite pattern and peritumoral infiltrate were analysed. As for the oncogenes results, NRAS mutation was mainly detected in young-onset cancer profile rather than in old-one (p=0.031), on the contrary of BRAF, showing significant prevalence in old subjects (p=0.069). The rate of the most frequently mutated genes showed a mutation of MUC16, CSMD1 and BTN2A2 immune genes prevalence in young subjects comparing to elderly ones (>50 years). Among mRNA expression of most common lymphocyte markers, GZMB, HLA-B and HLA-C in particular showed a general trend of reduced amount in young subjects (30-50 years at the diagnosis), while IL17B was found to be increased in the same group of patients. Conclusions Colorectal cancer among young subjects is registering a worldwide increase without any explanation found so far. An overall reduced immune expression of cytotoxic and regulatory lymphocytes in young patients was found, suggesting part of early onset colon cancer might be due to a weak immunesurveillance. Although further studies are needed, these findings, enlightening the crucial aspects of colon cancer genesis, lead the way to a better comprehension to this always more problematic reality.

Presupposti dello studio In tutto il mondo, il cancro al colo-retto nei soggetti giovani adulti (<50 anni) sta registrando un allarmante aumento dei casi diagnosticati e della mortalità cancro associata. Per quanto nel cancro al colon-retto ad esordio precoce la predisposizione genetica rivesta un ruolo centrale, ad oggi la maggioranza dei casi rimane sporadica. Ciononostante, l’intero spettro di sequenze mutazionali germinali e somatiche implicate nel processo rimane ancora sconosciuto. Scopo dello Studio Nonostante l’aumento generale dei casi registrati di cancro al colon-retto tra i soggetti giovani adulti in tutto il mondo, nessuna effettiva spiegazione è ancora stata individuata. Lo scopo dello studio è di indagare il microambiente immunitario tumorale, le mutazioni onogeniche e l’instabilità microsatellitare rilevabili in pazienti giovani (≤50anni) con cancro al colon, col fine di meglio definire l’origine molecolare e citologica di quest’ultimo. Metodi Lo studio condotto ha caratteristiche retrospettive e osservazionali. La prima parte dell’analisi ha incluso pazienti affetti da cancro al colon e operati da Gennaio 2015 a Marzo 2022 presso la Clinica Chirurgica 3 dell’Azienda Ospedale Università di Padova. L’intento primario dello studio riguardava le differenze nel microambiente tumorale tra il cancro al colon in pazienti giovani e anziani, considerando 50 anni come limite di età predefinito. In particolare, un totale di 502 pazienti è stato reclutato. Al fine di ampliare la prospettiva sulle mutazioni genetiche nel cancro al colon e per investigare più approfonditamente il coinvolgimento genetico del sistema immunitario nel suo sviluppo, un ulteriore insieme di 378 pazienti con cancro al colon sono stati analizzati utilizzando il database pubblico Cancer Genome Atlas Research Network (TCGA, PanCancer Atlas – Colorectal Adenocarcinoma). Risultati I differenti profili oncogenetici, microsatellitari e infiammatorio tumorale sono stati analizzati. Per i primi, i risultati hanno mostrato una maggiore profilo mutazionale di NRAS tra i casi di cancro ad esordio giovanile (p=0.031), al contrario di BRAF, che ha mostrato una prevalenza significativa di espressione nei soggetti anziani (p=0.069). Analizzando le mutazioni genetiche più frequenti, i geni MUC16, CSMD1 e BTN2A2 sono risultati essere i geni coinvolti nella risposta immunitaria più frequentemente alterati nei giovani adulti. Infine, l’analisi dell’espressione nucleare dei marcatori linfocitari più comuni ha mostrato nei giovani (30-50 anni alla diagnosi) un andamento generale di diminuita espressione riguardante i geni GZMB, HLA-B e HLA-C, e di contemporanea aumentata espressione di IL17B. Conclusioni Tra i giovani adulti il cancro al colon-retto sta registrando un allarmante aumento dell’incidenza in tutto il mondo, senza che alcuna motivazione scientifica sia stata individuata finora a riguardo. Lo studio ha rilevato una riduzione generale dell’espressione di linfociti citotossici e regolatori in pazienti giovani adulti, suggerendo che parte dei casi di cancro al colon ad esordio giovanile possa essere dovuta ad una debolezza nell’immunosorveglianza di questi soggetti. Sebbene ulteriori analisi a riguardo siano necessarie, i risultati della ricerca operata in questo studio, focalizzandosi sugli aspetti più cruciali della genesi del cancro al colon, si propongono come una guida per una più approfondita condiscienza di questa realtà sempre più problematica.