Risposta anticorpale alla vaccinazione anti-SARS-CoV-2: confronto tra pazienti cirrotici e trapiantati di fegato

Background: the SARS-CoV-2 pandemic, that began to circulate among humans in China in December 2019, disrupted daily life around the world. To contain the number of infections, the scientific world has developed vaccines in record time by exploiting new technologies, such as mRNA vaccines. From December 2020, millions of vaccine doses have been administered, with the aim of achieving the widest possible vaccination coverage. However, not all vaccinated population develops a robust immune response; in fact, certain prior conditions may adversely affect it. Thus, liver transplant patients, under immunosuppressive therapy, and patients with advanced liver disease, with cirrhosis-associated immune deficiency (CAID), are expected to develop a lower humoral immune response than the healthy population. Objectives of the study: the main aim of the study is to determinate the magnitude of the humoral immune response to SARS-CoV-2 vaccines in patients with cirrhosis and LT recipients and to evaluate whether this response is comparable to that of healthy controls. The antibody responses between the two target populations (cirrhotic vs. transplanted) were also compared, and the presence of any correlations between a decreased response and different factors such as age, sex, comorbidities and type of immunosuppressive therapy were assessed. Material and methods: the study is sponsored by the University of Oxford and the University of Padua is one of the participating satellite centers. 71 LT (liver transplant) recipients and 22 cirrhotic patients were enrolled in the Padua study cohort. Samples were collected at 5 different timepoints (baseline, post 1st dose, 28 days post 2nd dose, 6 months post 2nd dose and post 3rd dose). Anti-SARS-CoV-2 IgG antibodies were measured using a standardized centralized platform that measured the presence and amount of serum antibodies to both the Spike (S) and Nucleocapsid (N) antigens of SARS-CoV-2. Results: at Baseline, 9 patients had contracted the SARS-CoV-2 infection. At the post 1^ dose timepoint the mean antibody titer was 3974.71 U/ml for LT recipients and 1219.84 U/ml for cirrhotic patients. At the 28 days post 2nd dose timepoint, the mean antibody responses of the LT recipients, the cirrhotic patients and control population were 2419.48, 3177.86 and 9136 U/ml, respectively. At the post 3rd dose timepoint, the antibody titer became 13824.32 U/ml for the LT recipients and 19145.75 U/ml for the cirrhotic patients. Unpaired analyses showed that post 2nd dose, there was a statistically significant difference between the antibody titer of the healthy population and that of the target populations, unlike post 3rd dose, where the difference was significant only between LT recipients and controls. The difference in mean antibody titer between LT recipients and cirrhotic patients is statistically significant only post 2nd dose and not post 3rd dose. Only 3 patients, belonging to the transplanted population, remained seronegative. Following stratification by risk factors, the immunosuppressive regimen in the LT recipients influenced the antibody response. LT recipients taking combination immunosuppressive therapy (therapy often including MMF) developed, with statistically significant difference, lower antibody titers post 2nd and 3rd dose than patients on monotherapy (355.56 and 10501.88 vs 625.96 and 18817.91 U/ml, respectively). Conclusion: this study showed that both analysed populations post 2nd dose developed lower antibody titer than the healthy control population. Differently, post 3rd dose only LT recipients developed a lower response than controls. In addition, antibody responses were lower in LT recipients than in patients with cirrhosis. Finally, LT recipients under combination immunosuppressive therapy, particularly patients taking MMF, developed a lower antibody response than patients on monotherapy.

Introduzione: la pandemia da SARS-CoV-2 ha sconvolto la quotidianità in tutto il mondo. Per arginare il numero dei contagi il mondo scientifico ha sviluppato dei vaccini in tempi record sfruttando nuove tecnologie, come quella dei vaccini a mRNA. Da dicembre 2020 ad oggi sono state somministrate milioni di dosi vaccinali, con lo scopo di ottenere una copertura vaccinale il più ampia possibile. Non tutta la popolazione vaccinata sviluppa però una risposta immunitaria solida: infatti, determinate condizioni possono influire negativamente. Ci si aspetta quindi che i pazienti trapiantati di fegato, in cura con terapia immunosoppressiva, e i pazienti con malattia epatica avanzata, con deficit immunitario cirrosi-associato (CAID), sviluppino una risposta immunitaria umorale minore rispetto alla popolazione sana. Scopi: lo scopo principale è stato quello di valutare la risposta immunitaria anticorpale al vaccino anti-SARS-CoV-2 nei pazienti cirrotici e trapiantati di fegato. È stata fatta poi una comparazione fra questi due gruppi e i controlli sani. Inoltre sono stati ricercati i fattori di rischio per la diminuita risposta anticorpale. Materiali e metodi: il promotore dello studio è l’Università di Oxford e l’Università di Padova è stato uno dei centri satelliti. Nella coorte di studio patavina sono stati arruolati 71 pazienti trapiantati e 22 pazienti cirrotici. La raccolta dei campioni è avvenuta in 5 timepoint differenti (baseline, post 1^dose, 28 giorni post 2^ dose, 6 mesi post 2^ dose e post 3^ dose). Gli anticorpi IgG anti-SARS-CoV-2 sono stati misurati da una piattaforma centralizzata standardizzata che ha rilevato la presenza e la quantità di anticorpi contro le proteine Spike e Nucleocapside del SARS-CoV-2. Risultati: al Baseline 9 pazienti avevano già contratto il virus. Al timepoint post 1^dose il titolo anticorpale medio è risultato di 3974.71 U/ml per i pazienti trapiantati e di 1219.84 U/ml per i pazienti cirrotici. Al timepoint 28 giorni post 2^ dose, invece, le risposte anticorpali medie della popolazione trapiantata, cirrotica e di controllo sono risultate rispettivamente di 2419.48, 3177.86 e 9136 U/ml. Al timepoint post 3^ dose il titolo anticorpale è diventato di 13824.32 U/ml per i trapiantati e 19145.75 U/ml per i cirrotici. Da analisi non accoppiate è emerso come post 2^ dose vi sia una differenza statisticamente significativa tra il titolo anticorpale della popolazione sana e quello delle popolazioni target, differentemente da quanto accade post 3^ dose, dove la differenza è significativa solamente tra trapiantati e controlli. Analogamente, la differenza tra trapiantati e cirrotici è statisticamente significativa solamente post 2^ dose e non post 3^. Solo 3 pazienti trapiantati sono rimasti sieronegativi per tutta la durata dello studio. L’unico fattore di rischio, che è risultato avere una reale influenza sulla risposta anticorpale, è il regime immunosoppressivo nei pazienti trapiantati, in particolare chi assume una terapia immunosoppressiva combinata (terapia spesso includente l’MMF) ha sviluppato, con differenza statisticamente significativa, titoli anticorpali più bassi post 2^ e 3^ dose rispetto ai pazienti in monoterapia (rispettivamente 355.56 e 10501.88 vs 625.96 e 18817.91 U/ml). Conclusioni: lo studio ha dimostrato che entrambe le popolazioni analizzate, post 2^dose, hanno sviluppato un titolo anticorpale minore rispetto alla popolazione sana di controllo. Invece post 3^dose solamente i pazienti trapiantati hanno sviluppato una risposta inferiore rispetto ai controlli. È emerso inoltre che le risposte anticorpali siano più basse nei pazienti trapiantati rispetto ai pazienti con malattia cirrotica e che i pazienti trapiantati in terapia immunosoppressiva combinata, in particolare i pazienti che assumono MMF, abbiano sviluppato una risposta anticorpale minore rispetto ai pazienti in monoterapia.