Combinazione di test dinamici e imaging nella diagnostica differenziale della sindrome di Cushing ACTH-dipendente

Background: the differential diagnosis between Cushing's disease and Cushing's syndrome due to ectopic ACTH secretion (EAS) presents a challenge for endocrinologists. Given the associated complications and mortality, a correct diagnosis is essential and involves the use of multiple laboratory tests, imaging techniques and interventional radiology procedures. The surgical removal of the lesion responsible for ACTH hypersecretion, be it a pituitary adenoma or a neuroendocrine tumor, is the first choice treatment, being the most effective in lowering high cortisol levels. However, the complex diagnostic phase takes time (in the order of a few weeks), and the endocrine study prevents the use of drugs to lower cortisol levels, which are often needed immediately in the case of very severe clinical pictures. Objective: evaluate if there is a combination between a second line test (HDDST, CRH test, DDAVP test) and an imaging technique (pituitary MRI, total body CT) with adequate diagnostic accuracy, with the ultimate aim of obtaining a non-invasive and quick diagnostics strategy useful in differentiating the two ACTH-dependent forms. Materials and methods: 186 patients with ACTH-dependent Cushing’s syndrome (150 CD e 36 EAS) have been studied retrospectively, referring to two endocrinology units: Padova and Ancona. The population analyzed includes 46 men and 140 women (F:M= 3:1). The two groups were compared by evaluating age, BMI, and hormonal responses to first line tests. The responses to stimulus tests (CRH test and DDAVP test), high-dose suppression test (HDDST), and imaging techniques (pituitary MRI and total body CT) have been analyzed. Finally, the diagnostic accuracy of the combinations derived from the association of the individual dynamic tests with imaging techniques, pituitary MRI or total body CT, was evaluated, depending on the population considered. We considered sensitivity the agreement of two tests (positive response to the dynamic test + positive RM pituitary) to identify the pituitary form (CD), while we considered specificity the agreement of two tests (negative response to the dynamic test + total body positive for neuroendocrine neoplasm) to indicate the ectopic form EAS. Results: using as cutoff for the CRH test an increase in ACTH >72.4%, for the DDAVP test an increase in ACTH >32.3%, and for the HDDST a cortisol suppression >52.5%, the sensitivity obtained by CRH test + RM is 59%, that of DDAVP test + RM is 60% and that of HDDST + RM is 64%. Specificity (negative response to dynamic test + total body CT) is respectively 66%, 30% and 44%. In the case of positive pituitary MRI, a positive response to the CRH test correctly identifies 76% of cases with CD, while the HDDST 78%. In the case of a positive total body CT, the negative matched and concordant response to the stimulus test with CRH correctly identifies 86% of patients with EAS, while the high-dose suppression test has a specificity of 55%. Conclusions: The execution of the MRI or CT followed, in case of finding a lesion compatible with an ACTH-secreting tumor, by the execution of the CRH test represents an accurate and non-invasive approach for the differential diagnosis between CD and EAS.

Presupposti dello studio: la diagnosi differenziale tra la malattia di Cushing e la sindrome di Cushing da secrezione ectopica di ACTH (EAS) rappresenta una sfida per gli endocrinologi. Visto le complicanze e la mortalità associate, una diagnosi corretta è fondamentale e prevede l’utilizzo di molteplici esami ormonali, della diagnostica per immagini e di procedure radiologiche interventistiche. La rimozione chirurgica della lesione responsabile dell’ipersecrezione di ACTH, sia essa un adenoma ipofisario o un tumore neuroendocrino, rappresenta il trattamento di prima scelta, essendo il più efficace nell’abbassare gli elevati livelli di cortisolo. Tuttavia la fase diagnostica complessa richiede tempo (nell’ordine di alcune settimane) e lo studio endocrino impedisce l’utilizzo di farmaci volti ad abbassare i livelli di cortisolo, che spesso sono necessari immediatamente in caso di quadri clinici molto severi. Scopo dello studio: valutare se esiste una combinazione tra un esame di secondo livello (HDDST, CRH test, DDAVP test) e una tecnica di imaging (RM ipofisaria, TC total body) dotata di un’adeguata accuratezza diagnostica, con l’obiettivo ultimo di ottenere una strategia diagnostica non invasiva e rapida utile nel differenziare le due forme ACTH-dipendente. Materiali e metodi: in questo studio retrospettivo sono stati analizzati 186 pazienti con sindrome di Cushing ACTH-dipendente (150 CD e 36 EAS), seguiti presso l’endocrinologia di Padova e di Ancona. La popolazione analizzata comprende 46 maschi e 140 donne (rapporto F:M= 3:1). I due gruppi sono stati confrontati valutando l’età, il BMI e le risposte ormonali ai test di prima linea. Sono state analizzate le risposte ai test di stimolo (CRH test e DDAVP test), al test di soppressione ad alte dosi (HDDST) e alle tecniche di imaging (RM ipofisaria e TC total body). Infine è stata valutata l’accuratezza diagnostica delle combinazioni derivate dall’associazione dei singoli test dinamici con tecniche di imaging, RM ipofisaria o TC total body, a seconda della popolazione considerata. Abbiamo considerato sensibilità la concordanza di due tests (risposta positiva al test dinamico + RMipofisi positiva) per individuare la forma ipofisaria (CD), mentre abbiamo considerato specificità la concordanza di due tests (risposta negativa al test dinamico + TCtotal body positiva per neoplasia neuroendocrina) per indicare la forma ectopica EAS. Risultati: utilizzando come cutoff per il CRH test un aumento di ACTH >72,4%, per il DDAVP test un aumento di ACTH >32,3% e per l’HDDST una riduzione della cortisolemia >52,5%, la sensibilità ottenuta dal CRH test + RM è 59%, quella del DDAVP test + RM è 60% e quella di HDDST + RM è 64%. La specificità (risposta negativa al test dinamico + TC total body) è rispettivamente del 66%, 30% e 44%. In caso di RM ipofisaria positiva, una risposta positiva al CRH test identifica correttamente il 76% dei casi con CD, mentre l’HDDST il 78%. In caso di TC total body positiva, la risposta abbinata e concorde negativa al test di stimolo con CRH identifica correttamente l’86% dei pazienti con EAS, mentre il test di soppressione ad alte dosi presenta una specificità del 55%. Conclusioni: L’esecuzione della risonanza magnetica o della TC seguita, in caso di riscontro di una lesione compatibile con un tumore secernente ACTH, dall’esecuzione del CRH test rappresenta un accurato e non invasivo approccio per la diagnosi differenziale tra CD ed EAS.