Phenotypic and molecular landscape of colorectal adenosquamous carcinoma

Background: Adenosquamous carcinoma (ASC) accounts for less than 0.1% of colorectal cancers (CRC). Previous studies describe its aggressiveness and poor prognosis, but due to its rarity its molecular landscape is still unknown. Aim of the study: The aim of the study is to describe morphologic and molecular profiles of a multi-institutional series of primary colorectal ASC with paired metastases. Methods: From the archives of four Pathology Units 29 cases of primary colorectal ASC, 8 matched metastases and 2 cases of colorectal high-grade tubulo-villous adenoma (HG TVA) with squamoid morules were collected. Demographic and clinical-pathologic variables were recorded. All the samples were analyzed in the collection center; morphological features and expression of mismatch repair (MMR) proteins were evaluated. Finally, a molecular profiling analysis was performed using targeted Next-Generation Sequencing (NGS). Results: The mean age of the patients was 70 years and the male to female ratio was 2/1. The tumor, mostly located in the left colon (55%), manifested with occlusion and subocclusion in 59% of cases, 26 patients underwent surgical resection. All tumors showed aggressive clinicopathological features (34% of patients presented at diagnosis in stage IV); all ASCs showed at least one aggressive pathological feature such as poor differentiation, vascular invasion, or infiltrative growth pattern. Sixteen patients (64%) died of their disease with a median survival of 10 months. All but one case showed proficient MMR profile. The most mutated genes in the analyzed samples were TP53 (59%), APC (41%), KRAS (37%) and BRAF (14%). Conclusions: This study sheds light on the morphologic and molecular landscape of colorectal ASCs. According to our data, colorectal ASCs have an aggressive clinical behaviour and present adverse histopahologic features. However, the genomic profile of colorectal ASC is similar to that of conventional colorectal carcinoma, with significant druggable genetic alterations. Further studies are required to understand the more aggressive clinical behavior of this neoplasm.

Presupposti dello studio: Il carcinoma adenosquamoso (ASC) rappresenta meno del 0,1 % delle neoplasie colon rettali. Precedenti studi ne descrivono l’aggressività e la prognosi infausta ma a causa della sua rarità le sue caratteristiche molecolari non sono note. Scopo dello studio: Descriveere il profilo morfologico e molecolare di una serie di carcinomi adenosquamosi primitivi del colon-retto e delle loro metastasi appaiate. Materiali e metodi: Dagli archivi di quattro Unità di Patologia sono stati raccolti 29 casi di ASC colon rettale primario, 8 metastasi appaiate e 2 casi di adenoma tubulo-villoso colorettale di alto grado con morule squamoidi. Sono state registrate le variabili demografiche e clinico-patologiche. I campioni sono stati analizzati in un centro di raccolta; sono state valutate le caratteristiche morfologiche e l’espressione delle proteine del mismatch repair (MMR). Infine sui campioni raccolti è stata eseguita un'analisi del profilo molecolare mediante sequenziamento di Next-Generation Sequencing (NGS) mirato. Risultati: L’età media dei pazienti è pari a 70 anni, e il rapporto tra maschi e femmine è di 2/1. Il tumore, localizzato maggiormente nel colon sinistro (55%), si è manifestato con occlusione e subocclusione nel 59% dei casi, 26 pazienti hanno subito una resezione chirurgica. Tutti i tumori hanno mostrato caratteristiche clinico-patologiche aggressive (il 34% dei pazienti si presentava alla diagnosi in stadio IV); tutti gli ASC hanno mostrato almeno una caratteristica patologica aggressiva quale scarsa differenziazione, invasione vascolare o pattern di crescita infiltrativo. Sedici pazienti (64%) sono morti a causa del tumore con una sopravvivenza media di 10 mesi. Tutti i casi tranne uno hanno mostrato normale espressione delle proteine del MMR. I geni maggiormente mutati nei campioni analizzati sono TP53 (59%), APC (41%), KRAS (37%) e BRAF (14%). Conclusioni: Questo studio fa luce sul panorama morfologico e molecolare delle ASC del colon-retto. Secondo i nostri dati, gli ASC colorettali hanno un comportamento clinico aggressivo e presentano caratteristiche istopahologiche avverse. Tuttavia, il profilo genomico degli ASC colorettali è simile a quello del carcinoma colorettale convenzionale, con alterazioni genetiche significative trattabili con farmaci. Sono necessari ulteriori studi per comprendere il comportamento clinico più aggressivo di questa neoplasia.