Efficacia e sicurezza del trattamento con azatioprina nelle malattie infiammatorie croniche intestinali: uno studio retrospettivo monocentrico

ABSTRACT Introduction: Azathioprine (AZA) has been used to treat Inflammatory bowel diseases since the '50s, and until biological therapies were introduced, it has represented one of the main treatments for these conditions. To date, however, the literature regarding the recommended duration of therapy and possible suspension is discordant; the duration of therapy should balance the risks associated with a long-term intake with the risks of relapse to suspension. Aim of the study: the primary aim was to describe the natural history of AZA in terms of indications, adverse events, and reasons for discontinuation in patients with IBD. On the other hand, a secondary objective was to analyze the events that resulted in the suspension of treatment. Material and methods: in our study, retrospective observational, IBD patients were included, followed at the Gastroenterology Department of the University Hospital of Padua who, during the history of the disease, undertook and subsequently suspended therapy with AZA during the period of observation from January 2000 to January 2022. The demographic characteristics of the population, onset and extent of disease, and any comorbidities present were considered. We also collected information about the initiation of therapy, its duration, and the reasons for its suspension. We analyzed what happened after the suspension of AZA, in particular within one year. Results: 282 patients were included in the study, of which 136 were affected by UC and 146 by CD; the mean age of diagnosis for UC is 33.3 ± 1.2 years vs. 28.4 ± 1.2 for CD (p=0.002). The stratification over time of the use of AZA has shown that the prescription peak was observed between 2010-2015 with 45.9% of patients with UC and 41.3% of patients with CD on therapy. We found that within the first year after diagnosis, 39 (26.7%) patients with CD and 18 (13.2%) patients with RCU (p=0.003) started AZA. Regarding the age of initiation of therapy, the data showed that 20.6% of patients with CD started therapy at the age of fewer than 18 years, and only 7.4% of patients with RCU (p=0.018). In most patients, AZA discontinuation occurred due to disease remission (30.5%), followed by cytopenia, which presented as an adverse event in 9.9% of cases. Of the 86 patients who discontinued the drug for remission, 27 patients (31.4%) initiated biological therapy, and among these, 20 (74.1%) within the first year after suspension, while 13 resumed AZA, of which 11 (84.6%) within the first year after suspension. One patient with UC underwent surgery within the first year. Conclusions: The study confirmed a reduced use of the molecule, despite its potential, in favor of new therapies. This fact happens in particular for the dreaded complications, such as pancreatic and cytopenia, also found in our population. A third of those who suspended the drug for remission required the start of the biological within the year; therefore, the future goal will be to identify the subgroup of patients who can benefit from a long "drug holiday" by identifying risk factors related to an early relapse.

RIASSUNTO Introduzione: L’Azatioprina (AZA) è stata utilizzato nel trattamento delle malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI) a partire dalla fine degli anni ’50 e fino all’introduzione dei farmaci biologici ha rappresentato uno dei trattamenti principali per queste patologie. Ad oggi però la letteratura in merito alla durata raccomandata della terapia ed eventuale sospensione è discorde, la durata della terapia dovrebbe infatti bilanciare i rischi legati ad una assunzione a lungo tempo con i rischi di relapse alla sospensione. Scopo dello studio: Obiettivo primario dello studio è descrivere la storia naturale dell’azatioprina, in termini di indicazione, eventi avversi e motivo di sospensione nei pazienti affetti da IBD. Obiettivo secondario, invece, è analizzare gli eventi che conseguono la sospensione dell’assunzione della terapia. Materiali e metodi: Nel nostro studio, retrospettivo osservazionale, sono stati inclusi i pazienti affetti da MICI, seguiti presso il Reparto di Gastroenterologia dell’Ospedale Universitario di Padova che nel corso della storia di malattia hanno intrapreso e successivamente sospeso la terapia con AZA, nel corso del periodo di osservazione da gennaio 2000 a gennaio 2022. Sono state considerate le caratteristiche demografiche della popolazione, esordio ed estensione di malattia, ed eventuali comorbidità presenti, cosi come sono state raccolte le informazioni riguardo l’inizio della terapia con AZA, la durata della stessa e le ragioni della sospensione. Abbiamo analizzato ciò che è accaduto dopo la sospensione di AZA, in particolare entro 1 anno dalla stessa. Risultati: sono stati inclusi 282 pazienti nello studio, di cui 136 affetti da RCU e 146 da MC; l’età media alla diagnosi per RCU è 33.3±1.2 anni vs 28.4±1.2 per CD (p=0.002). La stratificazione dell’utilizzo nel tempo di AZA ha evidenziato che il picco di prescrizione è stato osservato tra gli anni 2010-2015 con in terapia il 45.9% dei pazienti con RCU e 41.3% dei pazienti con MC. Inoltre, abbiamo osservato che la terapia è stata intrapresa nel primo anno dalla diagnosi in 39 (26.7%) pazienti con MC e in 18 (13.2%) pazienti con RCU (p =0.003). Per quanto riguarda l’età di inizio della terapia, i dati hanno messo in luce che il 20.6% di pazienti affetti da MC ha iniziato la terapia ad un’età inferiore ai 18 anni, e solo il 7.4% di pazienti con RCU (p=0.018). La sospensione di AZA è avvenuta nella maggior parte dei pazienti per remissione di malattia (30.5%), seguita dalla citopenia che si è presentato come evento avverso nel 9.9% dei casi. Nei 86 pazienti che hanno sospeso il farmaco per remissione, 27 pazienti (31.4%) hanno ripreso la terapia biologica e di questi 20 (74.1%) entro il primo anno dalla sospensione del farmaco, mentre 13 hanno ripreso l’Azatioprina, di questi 11 (84.6% ) entro il primo anno dalla sospensione. Un paziente con RCU è stato sottoposto ad intervento chirurgico entro il primo anno. Conclusioni: lo studio ha confermata il sempre meno utilizzo della molecola, nonostante le sue potenzialità a favore delle nuove terapie. Questo accade in particolare per le temute complicanze, come lo screzio pancreatico/pancreatite e la citopenia riscontrate anche nella nostra popolazione. Un terzo di coloro che hanno sospeso il farmaco per remissione ha necessitato dell’inizio del biologico entro l’anno; pertanto, obiettivo futuro sarà quello di individuare il sottogruppo di pazienti che può beneficiare di una lunga “Drug holiday” mediante l’identificazione di fattori di rischio legati ad un relapse precoce.