Background. Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is a potentially curative treatment option for a variety of malignant and nonmalignant hematologic diseases of pediatric age. Conditioning causes immunosuppression followed by infusion of HSC to reconstitute the bone marrow and to enhance the immune recovery. Adequate immune reconstitution post-HSCT has an impact on outcome of procedure and can be affected by several factors. Objectives. The aim of the analysis is to estimate the role of patient’s age, source of HSC, type of donor, conditioning regimen, serotherapy, post-HSCT infections and GvHD on immune recovery in a cohort of Pediatric Oncohematological patients through a sequential monitoring of lymphocyte and subsets once a month for a year post-HSCT. Methods. We retrospectively reviewed the reconstitution of lymphocyte subsets and survival of a group of 157 children who underwent HSCT in Padua between 2011 and 2021 and had at least one followed up in our clinic. Given the multilevel structure of the data, it was considered necessary to use a linear mixed-effects model with fixed (cellular source, type of donor, TBI, ATG, serology, sex and CD34+ cellular dose) and random effects (acute and chronic GvHD, CMV – EBV infections, sepsis and invasive fungal infections); as an estimation method we use RELM. We also conduct an analysis about survival using Kaplan-Meier method and log-rank test. Results. Variables associated with modifications of the time of immune-reconstitution were: patient’s age (if <10 influences positively lymphocytes count,CD3+,CD4+,CD8+, CD19+); type of donor (MSD improve lymphocyte reconstitution, CD3+,CD4+); HSC source (BM increase the count of CD8+, UCB increase CD19+, CD16+ count), acute GvHD (influences negatively lymphocytes count, CD4+,CD19+); reactivation of CMV (influences positively lymphocytes count, CD19+, CD16+); CD34+ cellular dose (influences positively CD16+ cells count if > 5,89). Receiving TBI or serotherapy, reactivation of EBV, septic events or invasive fungal infections, chronic GvHD and donor/receiver serology didn’t have a significative impact on the increase of lymphocytes and their subsets. Considering the overall survival, reaching normal values by age of CD19+ at 12 months after transplantation seems to give minimal benefits in terms of survival (p-value 0,057). For all the other subsets, reaching normal values between 10th and 90th percentile by age, didn’t give any benefit in terms of overall survival, TRM, EFS. Conclusions: Despite HSCT’s outcomes in paediatric patients improved, developing new strategies to guarantee an adequate immune reconstitution after transplantation could provide clinical advantages. From the immune recovery perspective: - Our data confirm that a matched sibling donor if available is the gold standard, otherwise MUD from register. - In case of urgent TCSE, cordon blood units are a valid choice that could associate with a better immune reconstitution for some lymphocytes subpopulation. -It is necessary to improve anti-infective prophylaxis strategies and adoptive immune-therapy in peri-puberal, adolescents and young adult patients. - In preventing and treating GvHD it is better considering strategies that limit immune suppression. Strategies to enhance posttransplant immune recovery and to improve survival in HSCT patients are warranted. Our study showed a possible impact of immune recovery on OS only for CD19+ population; a prospective analysis will provide better insight on the topic.

Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche è un’opzione terapeutica per diverse patologie, neoplastiche e non, molte delle quali ad insorgenza in età pediatrica. La procedura comporta la soppressione dell’emopoiesi di un ricevente con chemio e/o radioterapia ad alte dosi ed il successivo ripristino delle normali funzioni midollari ed immunitarie mediante l’infusione di CSE. Un’adeguata ricostituzione immunitaria dopo TCSE impatta sull’outcome della procedura e può essere influenzata da diversi fattori. In questo studio abbiamo indagato l’effetto di alcune caratteristiche del paziente e della procedura trapiantologica sulla ricostituzione immunologica e sulla sopravvivenza, in una coorte di pazienti pediatrici affetti da patologia emato-oncologica, in termini di crescita della conta di linfociti e sottopopolazioni linfocitarie nei dodici mesi post-TCSE. Sono state revisionate retrospettivamente le cartelle cliniche di 157 pazienti, con età < 25 anni, sottoposti a TCSE presso l’Oncoematologia pediatrica di Padova tra il 2011 e il 2021. L’analisi è stata condotta applicando un modello statistico ad effetti misti che tiene conto dell’eterogeneità delle variabili fisse (sorgente cellulare, donatore, TBI, ATG, sierologia donatore/ricevente, sesso e dose cellulare CD34+ infusa) e random (GvHD acuta e cronica, riattivazione CMV ed EBV e altre complicanze infettive) e stimata mediante la massima verosimiglianza. Per le analisi di sopravvivenza è stato applicato il metodo di Kaplan-Meier stimando la differenza fra le curve con il log-rank test. Si sono dimostrate significative nel modificare le tempistiche di ricostituzione immunologica: età del paziente al trapianto (se < 10 influisce positivamente sulla conta di linfociti, CD3+, CD4+, CD8+, CD19+), tipo di donatore (MSD migliore nella ricostituzione di linfociti, CD3+, CD4+), sorgente di CSE (BM migliora la conta di CD8+; UCB migliora la conta di CD19+ e CD16+), GvHD acuta (influisce negativamente sulla conta di linfociti, CD4+, CD19+), riattivazione di CMV (influisce positivamente sulla conta di linfociti, CD19+, CD16+), dose cellulare di CD34+ (influisce positivamente sulla conta dei CD16+ se > 5,89). L’aver ricevuto TBI o sieroterapia, l’aver sperimentato riattivazione di EBV, eventi settici o infettivi fungini, GvHD cronica e sierologia donatore/ricevente non sono risultati avere un impatto sull’incremento numerico dei linfociti e dei loro subset. Per quanto riguarda l’overall survival, l’aver raggiunto valori normali per età della sottopopolazione CD19+ a 12 mesi dal trapianto potrebbe dare un vantaggio limite in termini di sopravvivenza (p-value 0,057). Per tutti gli altri subsets non sono stati rilevati vantaggi significativi. Nonostante gli outcome del TCSE in pazienti pediatrici siano decisamente migliorati negli anni, sviluppare nuove strategie per garantire una ricostituzione immunologica adeguata dopo il trapianto potrebbe avere una rilevanza clinica. Nell’ottica dell’immunoricostituzione: Il nostro studio conferma come gold standard la scelta di un donatore familiare compatibile, quando disponibile, seguito da MUD da registro. In caso di TCSE urgente, le unità di sangue cordonale rappresentano una valida possibilità poiché il loro utilizzo potrebbe associarsi ad una migliore immunoricostituzione relativamente ad alcune sottopopolazioni linfocitarie. Vanno implementate le strategie di profilassi antiinfettiva ed immunoterapia adottiva soprattutto nei pazienti peripuberi, adolescenti e giovani adulti. Nel prevenire e trattare la GvHD si dovrebbero preferire strategie che limitino l’immunosoppressione. Tutti questi provvedimenti hanno come obiettivo una rapida ricostituzione immunologica che potrebbe correlare con una sopravvivenza migliore, ma sono necessari studi prospettici per approfondire l’analisi.

Immunoricostituzione dopo trapianto di cellule staminali ematopoietiche in una coorte di pazienti pediatrici affetti da patologia emato-oncologica

BALDASSA, MARTINA
2021/2022

Abstract

Background. Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is a potentially curative treatment option for a variety of malignant and nonmalignant hematologic diseases of pediatric age. Conditioning causes immunosuppression followed by infusion of HSC to reconstitute the bone marrow and to enhance the immune recovery. Adequate immune reconstitution post-HSCT has an impact on outcome of procedure and can be affected by several factors. Objectives. The aim of the analysis is to estimate the role of patient’s age, source of HSC, type of donor, conditioning regimen, serotherapy, post-HSCT infections and GvHD on immune recovery in a cohort of Pediatric Oncohematological patients through a sequential monitoring of lymphocyte and subsets once a month for a year post-HSCT. Methods. We retrospectively reviewed the reconstitution of lymphocyte subsets and survival of a group of 157 children who underwent HSCT in Padua between 2011 and 2021 and had at least one followed up in our clinic. Given the multilevel structure of the data, it was considered necessary to use a linear mixed-effects model with fixed (cellular source, type of donor, TBI, ATG, serology, sex and CD34+ cellular dose) and random effects (acute and chronic GvHD, CMV – EBV infections, sepsis and invasive fungal infections); as an estimation method we use RELM. We also conduct an analysis about survival using Kaplan-Meier method and log-rank test. Results. Variables associated with modifications of the time of immune-reconstitution were: patient’s age (if <10 influences positively lymphocytes count,CD3+,CD4+,CD8+, CD19+); type of donor (MSD improve lymphocyte reconstitution, CD3+,CD4+); HSC source (BM increase the count of CD8+, UCB increase CD19+, CD16+ count), acute GvHD (influences negatively lymphocytes count, CD4+,CD19+); reactivation of CMV (influences positively lymphocytes count, CD19+, CD16+); CD34+ cellular dose (influences positively CD16+ cells count if > 5,89). Receiving TBI or serotherapy, reactivation of EBV, septic events or invasive fungal infections, chronic GvHD and donor/receiver serology didn’t have a significative impact on the increase of lymphocytes and their subsets. Considering the overall survival, reaching normal values by age of CD19+ at 12 months after transplantation seems to give minimal benefits in terms of survival (p-value 0,057). For all the other subsets, reaching normal values between 10th and 90th percentile by age, didn’t give any benefit in terms of overall survival, TRM, EFS. Conclusions: Despite HSCT’s outcomes in paediatric patients improved, developing new strategies to guarantee an adequate immune reconstitution after transplantation could provide clinical advantages. From the immune recovery perspective: - Our data confirm that a matched sibling donor if available is the gold standard, otherwise MUD from register. - In case of urgent TCSE, cordon blood units are a valid choice that could associate with a better immune reconstitution for some lymphocytes subpopulation. -It is necessary to improve anti-infective prophylaxis strategies and adoptive immune-therapy in peri-puberal, adolescents and young adult patients. - In preventing and treating GvHD it is better considering strategies that limit immune suppression. Strategies to enhance posttransplant immune recovery and to improve survival in HSCT patients are warranted. Our study showed a possible impact of immune recovery on OS only for CD19+ population; a prospective analysis will provide better insight on the topic.
Dipartimento di Medicina - DIMED
2021
Immune recovery after hematopoietic stem cell transplantation in a cohort of pediatric oncohematological patients
Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche è un’opzione terapeutica per diverse patologie, neoplastiche e non, molte delle quali ad insorgenza in età pediatrica. La procedura comporta la soppressione dell’emopoiesi di un ricevente con chemio e/o radioterapia ad alte dosi ed il successivo ripristino delle normali funzioni midollari ed immunitarie mediante l’infusione di CSE. Un’adeguata ricostituzione immunitaria dopo TCSE impatta sull’outcome della procedura e può essere influenzata da diversi fattori. In questo studio abbiamo indagato l’effetto di alcune caratteristiche del paziente e della procedura trapiantologica sulla ricostituzione immunologica e sulla sopravvivenza, in una coorte di pazienti pediatrici affetti da patologia emato-oncologica, in termini di crescita della conta di linfociti e sottopopolazioni linfocitarie nei dodici mesi post-TCSE. Sono state revisionate retrospettivamente le cartelle cliniche di 157 pazienti, con età < 25 anni, sottoposti a TCSE presso l’Oncoematologia pediatrica di Padova tra il 2011 e il 2021. L’analisi è stata condotta applicando un modello statistico ad effetti misti che tiene conto dell’eterogeneità delle variabili fisse (sorgente cellulare, donatore, TBI, ATG, sierologia donatore/ricevente, sesso e dose cellulare CD34+ infusa) e random (GvHD acuta e cronica, riattivazione CMV ed EBV e altre complicanze infettive) e stimata mediante la massima verosimiglianza. Per le analisi di sopravvivenza è stato applicato il metodo di Kaplan-Meier stimando la differenza fra le curve con il log-rank test. Si sono dimostrate significative nel modificare le tempistiche di ricostituzione immunologica: età del paziente al trapianto (se < 10 influisce positivamente sulla conta di linfociti, CD3+, CD4+, CD8+, CD19+), tipo di donatore (MSD migliore nella ricostituzione di linfociti, CD3+, CD4+), sorgente di CSE (BM migliora la conta di CD8+; UCB migliora la conta di CD19+ e CD16+), GvHD acuta (influisce negativamente sulla conta di linfociti, CD4+, CD19+), riattivazione di CMV (influisce positivamente sulla conta di linfociti, CD19+, CD16+), dose cellulare di CD34+ (influisce positivamente sulla conta dei CD16+ se > 5,89). L’aver ricevuto TBI o sieroterapia, l’aver sperimentato riattivazione di EBV, eventi settici o infettivi fungini, GvHD cronica e sierologia donatore/ricevente non sono risultati avere un impatto sull’incremento numerico dei linfociti e dei loro subset. Per quanto riguarda l’overall survival, l’aver raggiunto valori normali per età della sottopopolazione CD19+ a 12 mesi dal trapianto potrebbe dare un vantaggio limite in termini di sopravvivenza (p-value 0,057). Per tutti gli altri subsets non sono stati rilevati vantaggi significativi. Nonostante gli outcome del TCSE in pazienti pediatrici siano decisamente migliorati negli anni, sviluppare nuove strategie per garantire una ricostituzione immunologica adeguata dopo il trapianto potrebbe avere una rilevanza clinica. Nell’ottica dell’immunoricostituzione: Il nostro studio conferma come gold standard la scelta di un donatore familiare compatibile, quando disponibile, seguito da MUD da registro. In caso di TCSE urgente, le unità di sangue cordonale rappresentano una valida possibilità poiché il loro utilizzo potrebbe associarsi ad una migliore immunoricostituzione relativamente ad alcune sottopopolazioni linfocitarie. Vanno implementate le strategie di profilassi antiinfettiva ed immunoterapia adottiva soprattutto nei pazienti peripuberi, adolescenti e giovani adulti. Nel prevenire e trattare la GvHD si dovrebbero preferire strategie che limitino l’immunosoppressione. Tutti questi provvedimenti hanno come obiettivo una rapida ricostituzione immunologica che potrebbe correlare con una sopravvivenza migliore, ma sono necessari studi prospettici per approfondire l’analisi.
immunoricostituzione
pediatria
oncoematologia
linfociti
cellule staminali
MAINARDI, CHIARA
Lauree magistrali a ciclo unico
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