Ricostituzione immunologica in pazienti pediatrici trattati per Linfoma non Hodgkin B secondo il protocollo AIEOP LNH-97 nell'era del Rituximab

Backgroung: Non Hodgkin Lymphoma (NHL) is a heterogeneous group of lymphoid malignancies that represent the third most common malignancy in children and adolescent consisting of a few histological subtypes: Mature B-Cell Non Hodgkin Lymphoma account for about 60% of NHL; the main subtypes are: Burkitt Lymphoma (BL), Diffuse large B cell Lymphoma (DLBCL), primary mediastinal large B cell lymphoma (PMLBL), follicular lymphoma, mature B cell leukemia. Over the past decades clinical trials led to a significant improvement of event-free survival (EFS) in pediatric and adolescent patients with mature aggressive B-NHL. In Italy, the treatment regimen in use is AIEOP LNH-97 protocol. In the past years due to the success of the use of Rituximab in the treatment of NHL in adults some clinical trial investigated Rituximab for the treatment of pediatric B-NHL patients. Rituximab is a B-cell depleting agent. Objectives: After Rituximab treatment a subset of adult patients developed prolonged hypogammaglobulinemia. This finding has not been characterized in detail in a pediatric population. This was a retrospective comparative study analyzing data of 118 pediatric patient treated for NHL in the past 20 years, in order to define the prevalence and clinical significance of hypogammaglobulinemia and its possible correlation with the use of Rituximab. Design/Methods: Data concerning pediatric patients diagnosed with NHL between January 1999 and December 2021 and treated at the Pediatric Onco-hematology Unit of Padua University Hospital according to AIEOP LNH-97 protocol were collected retrospectively. Hypogammaglobulinemia was defined as a IgG serum level below 5 g/L. Results: The study population included 118 patients (92 males and 26 females) with an average age at diagnosis of 10,2 years. The majority of patients presented with stage III (53,4%) and group risk 4 (46,6%). 55 patients received Rituximab: IgG lower than 5,00 g/L were find in 27 patients (49%) and 14 of them had an infectious episode. 30 patients (55%) received intravenous immunoglobulin replacement therapy soon after the end of treatment. 25 (45,5%) patients received immunoglobulin replacement therapy also after one year and 10 (18,2%) after two years. We had analyzed infectious episodes in 55 patients, dividing them in 2 groups according to the IgG levels: among the first group (IgG levels <5,00 g/l)14 had an infectious episode and 13 had not; among the second group (IgG> 5g/l) instead, 8 had an infectious episode, while 20 had not. The statistical analysis conducted therefore demonstrated a lack of correlation between the IgG value and the occurrence of major infectious episode (p=0.07).Relapse free survival was in the entire population 96% (SE±1). No statistically significant differences were found by stratifying patients according to the risk group (p=0.18) and the number of infectious episodes (p=0.22). Conclusion: Data review of a large pediatric cohort of NHL patient showed that hypogammaglobulinemia is a frequent finding during and after a chemotherapy treatment including Rituximab, and it might be associated with an increased risk of developing severe infectious complications. It is advisable that all the patients have a baseline measurement of serum immunoglobulins prior to initiation of Rituximab treatments. Levels should be monitored to detect long term changes. If hypogamnaglobulinaemia is detected immunoglobulin replacement therapy should be considered.

Introduzione: I Linfomi non Hodgkin (LnH) sono, in Italia, la terza neoplasia maligna più frequente nel paziente pediatrico con un’incidenza che aumenta linearmente con l’aumentare dell’età. Nel corso degli ultimi anni l’innovazione delle tecniche diagnostiche ha permesso una miglior definizione biologica dei differenti tipi di linfoma con conseguente sviluppo di protocolli terapeutici innovativi. Il protocollo terapeutico principalmente utilizzato è AIEOP LNH-97. Negli ultimi anni, il successo osservato in studi condotti sull’adulto circa l’utilizzo di Rituximab, un farmaco che agisce inducendo la deplezione di cellule B esprimenti CD20, nel trattamento di neoplasie ematologiche ha determinato l’avvio di studi volti a determinarne l’efficacia anche nel paziente pediatrico: i risultati hanno condotto all’aggiunta di Rituximab nei protocolli di trattamento dei LnH del bambino. Obiettivi: A seguito dell’immissione in commercio di Rituximab, in letteratura sono stati pubblicati numerosi dati circa gli effetti collaterali del farmaco nell’adulto, con particolare attenzione all’ipogammaglobulinemia. Questa causa un aumentato rischio di contrarre infezioni e spesso è trattata con somministrazione di immunoglobuline (Ig) per via endovenosa. Pochi dati sono stati raccolti nel paziente pediatrico: è stato condotto uno studio retrospettivo comparativo con l’obiettivo di descrivere le caratteristiche dei pazienti pediatrici con diagnosi di LnH-B di alto grado trattati secondo il protocollo AIEOP LNH-97 in associazione o meno con Rituximab. Sono stati raccolti ed analizzati i dati clinici e bioumorali per poter verificare il sussistere della condizione di ipogammaglobulinemia eventualmente associata ad aumento del numero di eventi infettivi maggiori e sono stati valutati i casi nei quali si è resa necessaria la supplementazione di Ig per via endovenosa. Materiali e metodi: Sono stati analizzati i dati relativi a 118 pazienti con diagnosi di LnH nel periodo di tempo compreso tra Gennaio 1999 e Dicembre 2021 trattati presso la clinica di Oncoematologia Pediatrica dell’Azienda Ospedaliera Universitaria di Padova secondo il protocollo AIEOP LNH-97 con associazione o meno di Rituximab. L’ipogammaglobulinemia è definita da valori di IgG<5,00 g/l. Risultati: La popolazione dello studio comprendeva 92/118 (78%) pazienti di sesso maschile e 26/118 (22%) pazienti di sesso femminile con età mediana alla diagnosi 10,2 anni (range 2,1-17,8 anni). La maggior parte dei pazienti alla diagnosi è stata assegnata al gruppo di rischio R4 (46,6%) e allo stadio III (53,4%). 55 pazienti hanno ricevuto Rituximab: livelli di IgG<5,00 g/l sono stati rilevati in 27 (49%) pazienti al termine della terapia. In 30 (55%) pazienti si è resa necessaria la supplementazione di Ig endovena durante/al termine della terapia, in 25 (45,5%) a distanza di un anno e in 10 (18,2%) a distanza di due anni. Dei 27 pazienti con livelli di IgG <5,00 g/l 14 hanno avuto un evento infettivo; dei 28 pazienti con livelli di IgG >5,00 g/l 8 hanno avuto un evento infettivo. L’analisi statistica condotta ha dimostrato una mancata correlazione tra il valore di IgG e il verificarsi di eventi infettivi maggiori (p-value 0.07). È stata valutata la probabilità di sopravvivenza libera da recidiva (RFS) nei 118 pazienti, che è risultata pari al 96% (ES±1%). Non si sono rilevate differenze statisticamente significative stratificando i pazienti secondo il gruppo di rischio (p-value=0.18) e la presenza di eventi infettivi (p-value=0.22). Conclusioni: Lo studio ha permesso di definire come l’ipogammaglobulinemia sia un effetto secondario della terapia con Rituximab spesso rilevato durante/al termine del protocollo che può essere associato con aumentato rischio infettivo. È importante monitorare sin dalla diagnosi e durante il follow-up il valore di Ig così da identificare eventuali deficit correggibili mediante la somministrazione di Ig endovena.