APPLICATION OF WISCA (WEIGHTED-INCIDENCE SYNDROMIC COMBINATION ANTIBIOGRAM) TO GUIDE THE CHOICE OF EMPIRIC ANTIBIOTIC TREATMENT IN ONCOLOGICAL PAEDIATRIC PATIENTS WITH FEBRILE NEUTROPENIA: AN ITALIAN MULTICENTER STUDY

In oncological patients febrile neutropenia (FN) is the hallmark of bacterial and fungal infections, the most frequent and severe complications of cancer chemotherapy, correlated to high morbidity and mortality.FN should be promptly treated with broad-spectrum empirical antibiotic therapy.Guidelines recommend an anti-pseudomonal beta-lactam in monotherapy.However with the increasing number of multidrug-resistant organisms, the best empiric therapy should be driven by local epidemiology, usually described by cumulative hospital antibiograms, which provide general information on the sensitivity of individual bacterial species or genera to certain antibiotics with no further stratifications.WISCA is a syndrome-specific tool that attempts to satisfy the unmet need to obtain syndrome-specific local susceptibility data to guide empirical antibiotic prescribing, providing estimates for several treatment regimens as a weighted average of pathogens' susceptibilities.This study aims to develop a WISCA model to inform empirical antibiotic regimens selection for FN in children using data from the Paediatric Onco-haematological wards of Padua and Genoa Hospitals.The second aim is to identify which combination of antimicrobials is more effective in the coverage of the main bacteria causing bloodstream infections (BSIs) in paediatric patients with cancer or undergoing haematopoietic stem-cell transplantation (HSCT) presenting with FN.The study cohort included blood cultures of patients with a diagnosis of BSI and neutropenia admitted to the Paediatric Onco-haematological wards of the Department for Women’s and Children’s Health in Padua and of Gaslini Hospital in Genoa from January 2016 to December 2021.WISCAs were developed by estimating the coverage of 20 antibiotics as monotherapy and of 21 combined antibiotics regimens, using a Bayesian model stratified by centre, age group, underlying pathology and HSCT.A second model considering only gram-negative bacteria was created.We collected 350 blood cultures (196 gram-negative and 154 gram-positive) with median age at the time of the infectious episode of 8,6 years. In both centres, most BSIs (28%) occurred at age 9-14.The two populations of Padua and Genoa turned out homogeneous, with statistically significant differences concerning sex and underlying pathology.Considering most used antibiotic combinations such as PI-TZ plus amikacin, the median coverage was 78%.Adding a glycopeptide, the median coverage further increased to 89%, while the replacement of PI-TZ with meropenem, maintaining the association with amikacin, did not provide benefits.When considering only gram-negative bacteria, monotherapy with PI-TZ showed a slightly inferior coverage compared with meropenem; however, when combined with amikacin, both reached the same coverage level.WISCA applied to blood cultures showed how monotherapy did not offer an adequate coverage rate for the identified pathogens and confirmed the validity of the empirical therapeutic regimens used in both centres.Albeit encouraging data, the statistical significance was not reached because of the small sample size.WISCA provides an innovative approach to pool information from different sources, guiding the choice of empirical antibiotic treatment in oncological paediatric patients with FN. Moreover, its application in a multicenter study offers the possibility of maximizing the clinical utility of microbiological surveillance data derived from larger hospitals to inform the selection of the most appropriate empiric therapy also for other minor hospital settings in the same area while contributing to spare broad-spectrum antibiotics and increasing confidence in the selection of narrow-spectrum regimens.

Nei pazienti oncologici la neutropenia febbrile (NF) è associata alla presenza di infezioni batteriche e fungine, le più frequenti e gravi complicanze della chemioterapia antitumorale, correlate ad alta morbilità e mortalità.Deve essere tempestivamente trattata con una terapia antibiotica empirica ad ampio spettro.Le linee guida raccomandano un beta-lattamico anti-pseudomonas in monoterapia.Con l’aumento dell’incidenza di germi multiresistenti, la scelta della terapia empirica dovrebbe essere guidata dall'epidemiologia locale, solitamente descritta dagli antibiogrammi cumulativi ospedalieri, che forniscono informazioni generali sulla sensibilità di singole specie batteriche a determinati antibiotici, senza ulteriori stratificazioni.WISCA è uno strumento sindrome-specifico che tenta di soddisfare la necessità di ottenere dati sulla sensibilità locale sindrome-specifici con il fine di guidare la prescrizione empirica di antibiotici.Mira a sviluppare un modello WISCA per informare la selezione di regimi antibiotici empirici per la NF nei bambini, utilizzando i dati dei reparti di Oncoematologia Pediatrica degli ospedali di Padova e Genova.Identificare quale combinazione di antimicrobici sia più efficace nella copertura dei principali patogeni che causano batteriemie in pazienti pediatrici oncologici o sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche (TCSE), che si presentano con NF.Sono state incluse le emocolture dei pazienti con diagnosi di batteriemia in concomitante neutropenia, ricoverati presso il reparto di Oncoematologia Pediatrica del Dipartimento di Salute della Donna e del Bambino di Padova e dell’Ospedale Gaslini di Genova da gennaio 2016 a dicembre 2021.I modelli WISCA sono stati sviluppati stimando la copertura di 20 antibiotici in monoterapia e di 21 regimi antibiotici combinati, utilizzando un modello Bayesiano stratificato per centro di appartenenza, fascia d’età, patologia di base e TCSE.È stato creato un secondo modello considerando solo le batteriemie da gram-negativi.Sono state raccolte 350 emocolture (196 gram-negativi e 154 gram-positivi) con età mediana al momento dell’episodio infettivo di 8,6 anni.Le due popolazioni di Padova e Genova si sono rivelate omogenee, con tuttavia differenze statisticamente significative riguardanti il genere e la patologia di base.Considerando le combinazioni antibiotiche più utilizzate come PI-TZ ed amikacina, la copertura mediana è del 78%.Con l’aggiunta del glicopeptide, la copertura mediana è aumentata ulteriormente all’89%, mentre la sostituzione di PI-TZ con meropenem, mantenendo l’associazione con l’amikacina, non ha fornito benefici.Considerando solo i batteri gram-negativi, la monoterapia con PI-TZ ha dimostrato un’efficacia leggermente inferiore rispetto a meropenem; tuttavia, se combinati con amikacina, entrambi hanno raggiunto lo stesso livello di copertura.WISCA applicato alle emocolture ha dimostrato come la monoterapia non offra un adeguato tasso di copertura, e ha confermato la validità dei regimi terapeutici empirici utilizzati in entrambi i centri.Pur essendo dati incoraggianti, la significatività statistica non è stata raggiunta a causa della ristrettezza campionaria.WISCA fornisce un approccio innovativo per orientare la scelta del trattamento antibiotico empirico nei pazienti oncologici pediatrici con NF. La sua applicazione in uno studio multicentrico offre la possibilità di massimizzare l'utilità clinica dei dati di sorveglianza microbiologica derivati da centri maggiori per informare la terapia empirica anche per altri ospedali minori presenti nel territorio, contribuendo al risparmio degli antibiotici ad ampio spettro e aumentando la fiducia nella selezione di regimi a spettro ristretto.