Inflammatory landscape after neoadjuvant chemotherapy in pancreatic ductal adenocarcinoma

Background. Pancreatic Ductal Adenocarcinomas (PDACs) are characterized by a high mortality rate and a lack of effectiveness of therapies, especially in locally advanced and metastatic tumors. The tumor microenvironment (TME) is believed to be responsible, at least in part, for the resistance to conventional therapies, like chemotherapy. Thus, an accurate assessment of TME could be useful for the development of effective therapeutic strategies. Aim of the study. The aim of the study is to investigate the immune landscape of PDACs and the composition and distribution of the immune and inflammatory infiltrate in PDACs, comparing patients who received neoadjuvant chemotherapy followed by resection and patients who underwent upfront surgery at first. Materials and methods. A total of 81 cases were analyzed: 65 cases of patients who underwent upfront surgery and 16 cases who received chemotherapy as a firstline treatment, instead. The specimens underwent a histopathologic, immunohistochemical (IHC) and molecular characterization to evaluate: grading, Tumor Infiltrating Lymphocytes (TILs), Tumor Associated Macrophages (TAMs), extracellular matrix and PD-L1 expression. Results. The majority of the infiltrate was concentrated in the intra and peritumoral area, rather than in the periacinar compartment of the normal tissue; therefore the intra and peritumoral area was the most inflamed compartment. The analysis found out that the majority (45.5%) were PD-L1+/TILs+ in both groups and no statistically relevant differences were pointed out concerning the inflammatory infiltrate, the extracellular matrix and PD-L1 expression. Conclusions. Chemotherapy doesn’t seem to impact on PD-L1 status and inflammatory infiltrate, which could play a predictive role in the response to immunotherapy. Considering that the majority of our cases were “hot” in terms of infiltrate (PD-L1+/TILs+), a possible therapeutic strategy could be immunotherapy in doublets or in addition to chemotherapy as a first line treatment in patients with locally advanced or metastatic PDACs.

Introduzione. Gli adenocarcinomi duttali del pancreas sono tumori ad altra mortalità, in cui c’è una scarsa risposta alle terapie specialmente nei tumori localmente avanzati e metastatici. Il microambiente tumorale viene considerato, almeno in parte, come responsabile della mancata risposta alle terapie tradizionali come la chemioterapia. Dunque, un’accurata valutazione del microambiente tumorale potrebbe rivelarsi utile nella ricerca di efficaci protocolli terapeutici. Scopo dello studio. L’obiettivo è quello di valutare il microambiente immunitario e la composizione e la distribuzione dell’infiltrato infiammatorio nei PDACs, confrontando pazienti che hanno fatto chemioterapia neoadiuvante e chirurgia con pazienti sottoposti a chirurgia in prima battuta. Materiali e metodi. Un totale di 81 casi sono stati analizzati: 65 casi di pazienti che hanno fatto la chirurgia come prima linea terapeutica e 16 casi di pazienti che sono stati sottoposti a chemioterapia neoadiuvante in prima battuta. I campioni sono stati sottoposti ad analisi istopatologica, immunoistochimica e molecolare con lo scopo di valutare: il grading, l’infiltrato linfocitario (TILs), l’infiltrato macrofagico (TAMs), la matrice extracellulare e l’espressione di PD-L1. Risultati. La maggior parte dell’infiltrato era concentrato nell’area intra e peritumorale rispetto al compartimento periacinare del tessuto non neoplastico adiacente; dunque il compartimento intra e peritumorale è l’area maggiormente interessata dal processo infiammatorio. L’analisi ha rilevato che la maggioranza (45.5%) erano PD-L1+/TILs+ in entrambi i gruppi e che non c’era alcuna differenza statisticamente rilevante tra i due gruppo per quanto riguarda l’infiltrato infiammatorio, la matrice extracellulare e lo stato di espressione del PD-L1. Conclusioni. La chemioterapia non sembra avere un impatto sull’infiltrato infiammatorio e sullo stato del PD-L1, che sono due fattori predittivi di risposta all’immunoterapia. Considerando che la maggior parte dei tumori erano PD-L1+/TILs+, una possibile strategia terapeutica potrebbe prevedere l’immunoterapia come prima linea terapeutica in doppiette o insieme ad un trattamento chemioterapico in pazienti con tumori localmente avanzati o metastatici.