Rilevanza clinica della presenza di beta amiloide nelle sinucleinopatie: malattia di Parkinson e demenza da corpi di Lewy.

Background. Lewy body disorders (LBDs) represent a group of neurodegenerative disorders caused by the depletion of dopaminergic neurons due to the deposition of misfolded α-synuclein in the Lewy bodies in some brain structures, involved in the initiation and control of voluntary movements, such as substantia nigra, locus coeruleus, caudate nucleus and putamen, but also at the level of the frontal, cingulate and inferior temporal cortex, limbic system, brainstem and PNS. Clinically, PD and DLB present motor symptoms, such as resting tremor, bradykinesia, and stiffness, and non-motor symptoms such as dysautonomic, cognitive and psychiatric symptoms. Some evidences found senile plaques of β-amyloid (Aβ) in LBDs: these, in association with α-synuclein, worsen the disease, aggravating in particular global cognitive functions such as attentional-executive function and semantic memory: this would result in the worsening of cognitive decline in older patients, suggesting a non-specific contribution of Aβ to dementia and cognitive dysfunction in patients with LBDs. Objective. To use amyloid PET and MRI to investigate the interplay between α-synuclein and Aβ at the level of cortical networks and subcortical areas, verifying whether Aβ deposits only in areas vulnerable by the underlying disease or in a widespread manner throughout the brain, its clinical impact, especially in the context of comorbidities and motor symptoms and finally whether its presence determines a diversified pharmacological treatment. Materials and methods. 50 patients of which 17 Aβ + and 33 Aβ- underwent 3T PET / MRI with [18F] flutemetamol and were evaluated from a motor and neuropsychological point of view, from whose analysis it was possible to diagnose II level of PD-MCI and dementia. Results. From the quantification of amyloid deposition (SUVR) in the regions included in the functional connectivity networks we observed that Aβ deposits not only in vulnerable areas already damaged by the underlying disease, but in a manner not correlated with the cortical and subcortical pattern of atrophy linked to the presence of the pathology. Furthermore, there was no significant contribution from comorbidities to the acceleration pattern mediated by Aβ and at the same time an impact of Aβ itself on the prevalence of comorbidities. Clinically, we didn’t observe this acceleration and worsening pattern in the motor symptoms, nor in the overall motor phenotype: in fact, we observed an evolution from a TD phenotype at the onset to a PIGD phenotype at the visit regardless of the presence of Aβ, which therefore does not contribute to the possible slow-fast progression switch of the disease and to the worsening of the overall motor symptoms. The same relationship was also found in non-motor symptoms, on which Aβ does not seem to impact significantly. However, from a pharmacological point of view, an increase in administration of MAO-B inhibitors was found in Aβ+ patients, associated with a trend of lower frequency of treatment-related dyskinesias. Conclusions. Aβ has a possible role in the progression of the disease in Lewy body disorders but it does not actually translate into different clinical-therapeutic management of the patient. Aβ is deposited diffusely in the brains of PD and DLB patients causing an acceleration of the disease which, however, results clinically in a worsening of cognitive functions, with an insignificant impact on motor functions or on comorbidities. This pattern finds a confirmation in treatment, where there are no substantial differences in the therapeutic strategy. However, the contribution of tau in this framework still remains to be explored, investigating its impact on the acceleration and worsening of LBDs.

Background. I disordini da corpi di Lewy (LBDs) sono un gruppo di malattie neurodegenerative la cui patogenesi è ascrivibile alla deplezione dei neuroni dopaminergici dovuta alla deposizione di α-sinucleina malripiegata nei corpi di Lewy in alcune strutture cerebrali coinvolte nell’attuazione dei movimenti volontari come substantia nigra, locus coeruleus, nucleo caudato e putamen, ma anche a livello di corteccia frontale, cingolata e infero-temporale, sistema limbico, tronco encefalico e SNP. La clinica di PD e DLB è caratterizzata da sintomi motori come tremore a riposo, bradicinesia e rigidità e sintomi non motori come sintomi disautonomici, cognitivi e psichiatrici. Da alcune evidenze è emersa la presenza nelle LBDs di placche senili di β-amiloide (Aβ): si è osservato che questa, in associazione con α-sinucleina, peggiora il quadro di malattia, aggravando in particolare le funzioni cognitive globali come quelle attentivo-esecutive e di memoria semantica: ciò esiterebbe nel peggioramento del declino cognitivo in pazienti più anziani, suggerendo quindi un contributo aspecifico della Aβ a demenza e disfunzione cognitiva in pazienti con LBDs. Scopo dello studio. Indagare mediante PET amiloide e RM l’interplay fra α-sinucleina e Aβ a livello dei network corticali e aree sottocorticali, verificando se Aβ si deposita solo in aree rese vulnerabili dalla patologia di base o in maniera diffusa in tutto il cervello, quale sia il suo impatto clinico specie nel contesto delle comorbidità e dei sintomi motori e infine se la sua presenza determini un trattamento farmacologico diversificato. Materiali e metodi. 50 pazienti dei quali 17 Aβ+ e 33 Aβ- sono stati sottoposti a una 3T PET/MRI con [18F] flutemetamolo e sono stati valutati dal punto di vista motorio e neuropsicologico, dalla cui analisi è stata possibile la diagnosi di II livello di PD-MCI e demenza. Risultati. Dalla quantificazione del deposito di amiloide (SUVR) nelle regioni incluse nei network di connettività funzionale è emerso che Aβ si deposita non solo nelle aree vulnerabili e già danneggiate dalla malattia di base, ma in maniera non correlata con il pattern corticale e sottocorticale di atrofia legato alla presenza della patologia. Inoltre non si è rilevato un contributo significativo da parte delle comorbidità al quadro di accelerazione mediato da Aβ e allo stesso tempo un impatto della stessa Aβ sulla prevalenza delle comorbidità. Clinicamente tale quadro di accelerazione e peggioramento non ha trovato riscontro nei sintomi motori, né nel contesto del fenotipo motorio complessivo: infatti si assiste a un’evoluzione da un fenotipo TD all’esordio a un fenotipo PIGD alla visita indipendentemente dalla presenza di Aβ, che dunque non contribuisce al possibile switch slow-fast progression di malattia e al peggioramento del quadro motorio complessivo. La stessa relazione si riscontra anche nei sintomi non motori, sui quali Aβ non sembra impattare in maniera significativa. Tuttavia, dal punto di vista farmacologico, nei pazienti Aβ+ si osserva un aumento di somministrazione di inibitori di MAO-B, associato a un trend di minor frequenza di discinesie legate al trattamento. Conclusioni. Aβ possiede un possibile ruolo nella progressione della patologia nei disordini da corpi di Lewy ma che non si traduce di fatto in diversa gestione clinico-terapeutica del paziente. Aβ si deposita diffusamente nel cervello di pazienti PD e DLB determinando un’accelerazione della malattia che si esplica però clinicamente in un peggioramento delle funzioni cognitive, con un impatto non significativo su quelle motorie o sulle comorbidità. Tale pattern trova un riscontro nella gestione farmacologica, dove non si rilevano sostanziali differenze nella strategia terapeutica. Resta tuttavia ancora da esplorare il contributo di tau, indagando il suo impatto sull’accelerazione e sul peggioramento dei LBDs.