Caratterizzazione fenotipica e molecolare di una coorte di pazienti affetti da malattia di Parkinson associata a mutazioni di GBA: focus sulla sintomatologia disautonomica

BACKGROUND Parkinson’s disease (PD) is the most common type of neurodegenerative movement disorder and causes both a medical and a social burden. Extensive research has been carried out over the years in order to achieve a complete knowledge of the pathogenesis of this multifactorial disease and, nowadays, it has been demonstrated that old age and genetic predisposition are two of the most relevant risk factors. GBA, a gene coding for the lysosomal enzyme glucocerebrosidase, whose biallelic mutations cause Gaucher disease, is considered to date the most important genetic risk factor for the development of PD. A large multicentric study carried out in 2020 in Italy revealed a significant prevalence of monoallelic variants of GBA (14,3%) in PD patients. However, the mutational frequency of GBA in North-East of Italy is unknown, since no centres of this area were included in the above-mentioned study. AIM OF THE STUDY To characterise a cohort of patients with GBA-related PD followed at Azienda Ospedaliera Università di Padova, in order to determine if their clinical and genetic features parallel the results of previous studies and if it is possible to discriminate GBA-related PD from idiopathic PD on the basis of clinical phenotype and additional features. MATERIALS AND METHODS 20 patients with PD and evidence of mutations of GBA on genetic testing were included in this study. Different mutations were classified according to their pathogenicity and deep clinical phenotyping was performed by means of motor and non-motor dedicated assessment scales. Patients were administered a questionnaire drafted by the Mayo Clinic (COMPASS 31). The results were compared with a cohort of early-onset genetically negative patients with PD from the same centre. The control group of patients was matched for age, sex and disease duration. Lastly, the results were compared with a second control group of patients with idiopathic PD with late onset, no significant family history and long disease duration, who were not genetically tested. RESULTS The calculated mutational frequency of GBA gene in our cohort was 11,76%, grossly in line with the only study assessing it in Italy. Patients with GBA-related Parkinson’s disease showed an early onset (average age of onset 45,2 years), with a positive family history of PD or related pathologies in 35% of cases. A bradykinetic-rigid presentation was observed in 65% of cases who also displayed motor and non -motor complications over disease course, such as cognitive decline (75%), psychiatric disturbances (80%) and dysautonomia. The comparison between this cohort and the two control groups demonstrated a higher degree of severity of the GBA-related PD in terms of cognitive symptoms (p1=0,0003 and p2=0,0002), disease progression (Hoehn & Yahr: 2,54, p1=0,00988 and p2=0,02852) and dysautonomia, as confirmed by the higher average scores of COMPASS 31 scale (34,12400723 on average, p=0,03662). The most common mutations in our cohort were the N370S, which was detected in 9 patients, and D409H, detected in 4 patients, categorised as mild and severe, respectively, based on the residual GBA enzymatic activity. Other previously reported mutations in our cohort, were the L444P and the IVS2+1, both severe. CONCLUSIONS The mutational frequency of GBA gene and our results are in line with previous research and demonstrate that GBA-related PD has peculiar features compared to idiopathic, genetically-undetermined forms, particularly regarding cognitive and dysautonomic symptoms, two non-motor features which strongly affect quality of life. The diagnosis of this form of PD is important not only for prognostic reasons, but also for future possible therapeutic implications in the field of precision medicine.

BACKGROUND La malattia di Parkinson (MP) è il disturbo del movimento neurodegenerativo più diffuso e ha un importante impatto di carattere medico e sociale. Numerosi studi sono stati svolti per raggiungere una completa conoscenza della patogenesi di questa malattia multifattoriale, arrivando a metterne in luce i principali fattori di rischio, tra i quali l’età avanzata e la predisposizione genetica. Il gene GBA, codificante per l’enzima lisosomiale glucocerebrosidasi, di cui mutazioni bialleliche causano la malattia di Gaucher, è ritenuto ad oggi il più importante fattore di rischio genetico per lo sviluppo della MP. Un ampio studio multicentrico italiano del 2020 ha evidenziato una significativa frequenza mutazionale del gene GBA (14,3%) in pazienti affetti da MP nel nostro paese. Tuttavia, la prevalenza di mutazioni di GBA nel Nord-Est d’Italia non è nota in quanto nessun centro di quest’area era stato incluso nel suddetto studio. SCOPO DELLO STUDIO Caratterizzare una coorte di pazienti affetti da MP con mutazioni del gene GBA che afferiscono all’Azienda Ospedaliera Università di Padova, per valutare se le loro caratteristiche cliniche e genetiche siano in linea con i risultati dei precedenti studi e se sia possibile differenziare clinicamente questa forma di malattia da quella idiopatica. MATERIALI E METODI 20 pazienti affetti da MP con evidenza di mutazioni del gene GBA sono stati arruolati effettuando una fenotipizzazione clinica dettagliata tramite scale di valutazione motoria e non motoria. In particolare, i pazienti sono stati sottoposti ad un questionario per la valutazione della disautonomia validato dalla Mayo Clinic (COMPASS 31). I risultati sono stati confrontati con quelli di una coorte, appaiata per sesso, età e durata di malattia, composta da pazienti affetti da MP idiopatica sottoposti a test genetico risultato negativo, e con una coorte di pazienti con malattia idiopatica ad esordio tardivo e con familiarità negativa (pertanto non sottoposti a test genetico) e durata di malattia prolungata. RISULTATI La frequenza mutazionale nel gene GBA nella popolazione in studio è risultata pari a 11,76%, sostanzialmente in linea con il precedente unico dato disponibile a livello italiano. I pazienti con mutazioni di GBA mostrano un esordio di malattia precoce (media 45,2 anni); nel 35% dei casi è rilevabile anamnesticamente una storia familiare positiva per MP o per patologie correlate. La malattia si presenta con fenotipo di tipo bradicinetico-rigido nel 65% dei casi, spesso accompagnato da complicanze motorie e non motorie, quali i disturbi cognitivi (75%), psichiatrici (80%) e disautonomici. La comparazione con i gruppi di controllo conferma una maggiore severità connessa alle mutazioni di GBA in ambito cognitivo (p1=0,0003 e p2=0,0002), di progressione di malattia (Hoehn & Yahr: 2,54, p1=0,00988 e p2=0,02852) e disautonomico, come confermato in questo caso dai punteggi in media più alti alla scala COMPASS 31 (34,12400723 in media, p=0,03662). Le mutazioni più frequentemente riscontrate sono state la N370S, rilevata in 9 pazienti della coorte, e la D409H, rilevata 4 volte, che sono rispettivamente classificate come di tipo mild e severo in relazione alla residua attività enzimatica di GBA. Altre mutazioni molto frequenti in letteratura riscontrate anche nella nostra coorte sono la L444P e la IVS2+1, entrambe severe. CONCLUSIONI La frequenza mutazionale ed i risultati dello studio sono in linea con quanto evidenziato dalla letteratura e indicano che la MP legata a mutazioni del gene GBA è caratterizzata da aspetti peculiari rispetto alle forme sporadiche, con maggiore impatto della sintomatologia cognitiva e disautonomica e di disturbi non motori che incidono significativamente sulla qualità di vita dei pazienti. La diagnosi di questa forma specifica di MP è importante non solo per motivi prognostici ma anche per possibili futuri risvolti terapeutici di medicina di precisione.