Nuovi meccanismi immunologici nello sviluppo di asma bronchiale: ruolo delle innate lymphoid cells di tipo 2 (ILC2) ​

Background: Wheezing is a frequent childhood condition that may remit or progress to asthma. Knowledge of the mechanisms prompting the evolution to asthma is poor. Aim: To investigate the role of airway ILC2 in wheezing children with particular interest on their role in different endotypes and in the future development of asthma. Methods: We recruited 109 children undergoing clinical indicated bronchoscopy with bronchial biopsies: 61 current wheezers (W), 48 non-W controls, mean age 5yrs. By immunohistochemistry we quantitated ILC2(GATA3+/CD3-), eosinophils, IL-4 and IL-5 expression along with airway remodelling (BM thickening, epithelial shedding). Asthma presence was assessed after 5yrs follow-up. Results: At baseline, 74% of wheezing children were T2High (eos>23cell/mm2) of whom 53% were non-atopic (T2Hi-nA) and 47% atopic (T2Hi-A). ILC2 were described for the first time in airway biopsies of wheezing children and were found to be higher in T2H-nA children (14.7 [7.2-34.6] cell/mm2) compared to other groups [2.0 cell/mm2, p= 0.03 in T2Hi-A and p= 0.04 in T2Lo]. ILC2 were directly related to eos [r=0.27; p=0.03] and IL-5+ cells [r=0.42; p=0.02] but not to IL-4, IgE. Airway remodelling (BM thickening and epithelial shedding) was present in wheezers irrespectively from atopy and ILC2. Asthma at follow-up occurred in 38% of children in our cohort (69% of T2Hi-A, 58% of T2Hi-nA and 28% in T2Lo). In T2H-nA, baseline ILC2 were higher in those who developed asthma than in those who didn’t [33.4±26 vs 10±7.6 cell/mm2; p=0.04]. Conclusion: Our study has evaluated the presence, numerosity and location of ILC2 in different endotypes of paediatric wheezing. Of note, we demonstrated a central role for ILC2 in T2High non-atopic wheezing where ILC2 are associated to the subsequent risk of developing asthma.

Presupposti dello studio: la condizione di wheezing si riscontra frequentemente nei bambini fino ai 5/6 anni di età: essa può risolversi o progredire verso la patologia asmatica. I meccanismi alla base di questa evoluzione sono poco conosciuti. Scopo dello studio: verificare la presenza e definire la numerosità delle ILC2 (innate lymphoid cells di tipo 2) nelle biopsie bronchiali di pazienti pediatrici ad alto rischio per asma. Le ILC2 saranno associate alla presenza di specifici fenotipi clinici ed endotipi infiammatori. Infine, in un follow-up a 5 anni sarà analizzata l’associazione tra la presenza di tali cellule ed il successivo sviluppo di asma. Materiali e metodi: sono stati reclutati 109 bambini sottoposti a broncoscopia per indicazioni cliniche appropriate: 61 presentavano wheezing (W), 48 non wheezing (non-W)/controlli. Mediante immunoistochimica abbiamo analizzato le cellule ILC2(GATA3+/CD3-), eosinofili, l’espressione di IL-4 e IL-5, ed alterazioni strutturali (ispessimento della membrana basale e sfaldamento epiteliale). Risultati: Nella nostra coorte di bambini con wheezing, il 74% presentava un endotipo T2High (eos>23 cell/mm2): di questi il 53% erano non-atopici (T2Hi-nA) e il 47% atopici (T2Hi-A). Lo studio ha descritto per la prima volta la presenza di ILC2 nelle biopsie bronchiali di bambini con wheezing ed abbiamo osservato che tali cellule erano aumentate specificamente nei T2Hi-nA 14.7 [7.2-34.6] cell/mm2 rispetto agli altri gruppi [2.0 cell/mm2, p=0.03 nei T2Hi-A e p=0.04 nei T2Lo]. Le ILC2 erano direttamente correlate alla presenza di eosinofili [r=0.27; p=0.03] e all’espressione di IL-5 [r=0.42; p=0.02], ma non a IL-4 o IgE. Il rimodellamento bronchiale (danno all’epitelio ed ispessimento della membrana basale) era osservabile in tutti gli endotipi indipendentemente dall’atopia e dalla presenza di ILC2. L’asma al follow-up era presente nel 38% dei pazienti della nostra coorte, con differenze significative tra i diversi endotipi (69% dei T2Hi-A; 58% dei T2Hi-nA; 28% dei T2Lo). Nei T2Hi-nA, un numero maggiore di ILC2 al baseline era associato allo sviluppo di asma al follow-up [33.4±26 vs 10±7.6 cell/mm2; p=0.04]. Conclusioni: Il nostro studio ha evidenziato la presenza, numerosità e localizzazione delle ILC2 nei diversi endotipi di wheezing. In particolare, abbiamo dimostrato che le ILC2 hanno un ruolo importante nei bambini con wheezing T2High non atopico, nei quali sono associate al successivo rischio di evoluzione in asma.