Background: Breast cancer is traditionally classified on the basis of the dichotomy of positive/negative hormone receptors and positive/negative HER2 status. However, in recent times there has been an increasing interest in new emerging categories of BC: HER2-low-positive and ER-low-positive, characterized, respectively, by low expression levels of HER2 and estrogen receptor. With regard to HER2-low-positive, the interest is mainly driven by the significant results of antitumor activity and efficacy of novel anti-HER2 agents demonstrated in the context of clinical trials, intended to revolutionize the therapeutic algorithm of HER2-negative metastatic breast cancer (MBC). As for ER-low-positive, this category is formally incorporated into hormone receptor positive subtype, however, different studies exploring the clinical-biological scenario, overall suggested a higher biological and clinical affinity with triple-negative subtypes rather than hormone-receptor positive subgroup. The main purpose of this paper is to explore the clinical, biological and immunological heterogeneity of the emerging HER2-low-positive and ER-low-positive categories in MBC. Methods: the present study represents a monocentric retrospective analysis of patients with MBC undergoing a biopsy of a metastatic site at the UOC of Oncology 2 of the I.O.V. of Padova. HER2 status was considered: positive (immunohistochemical [IHC] score 3+/amplified in FISH), HER2-low-positive (IHC score 1+/ 2+ ISH-negative) and HER2-0 (IHC score 0). ER was classified as: positive, ER-low-positive or ER-negative in case of expression 10%, between 1% and 9% and = 0%, respectively. Results: The study included 483 patients, of whom 85.5% with advanced disease and 14.5% with isolated locoregional recurrence. Phenotypically, the predominant subtype was ER+/HER2-low-positive (29.8% in primary disease; 28% in metastatic disease) and the rarest ER-low-positive/HER2-low-positive (1.2% in primary BC; 1.7% in MBC) and ER-low-positive/HER2+ (1.2% in primary disease; 1.7% in metastatic). A significant association was observed between ER and HER2 expression, with ER+ cases enriching the HER2-low-positive cohort (p=0.008) and HER2-0 cases enriching the ER-low-positive and ER-0 cohorts (p=0.007). We also observed a greater affinity in terms of clinical and immunological characteristics between ER-low-positive subtype (either HER2-low-positive or HER2-0) and purely triple-negative subtype as compared to the subgroup frankly ER+. Conversely, HER2-low-positive category did not show any clinical or immunological peculiarity as compared to the HER2-0 category. The analysis of the phenotypic evolution between primary BC and advanced disease allowed us to capture an enrichment of ER-0 cases (11%) at the expense of ER-positive cohort, and the conversion from ER+ to ER-low-positive or ER-0 phenotype was found to have a significant negative prognostic impact. Conclusion: We observed that ER-low-positive disease is biologically-immunologically-clinically more akin to the ER-0 than ER+ subtype. In addition, we observed that patients exhibiting a phenotypic conversion from ER+ to ER-low-positive category during disease evolution experienced poorer outcome as compared to those with stable ER+ disease. As for HER2, our data support the notion that the category HER2-low-positive does not represent a distinct biological and clinical entity, thus emerging as a category of "convenience" from a therapeutic point of view.

Sfondo: Il carcinoma mammario è tradizionalmente classificato sulla base della dicotomia di recettori ormonali positivi/negativi e stato di HER2 positivo/negativo. Tuttavia, negli ultimi tempi si sta assistendo ad un sempre più acceso interesse nei confronti delle due nuove categorie emergenti di BC: HER2-low-positive ed ER-low-positive, caratterizzati, rispettivamente, da bassi livelli di espressione di HER2 e del recettore ormonale per l’estrogeno. Nei confronti di HER2-low-positive, l’interesse è principalmente guidato dai significativi risultati di attività antitumorale e di efficacia ottenuti tramite l’utilizzo di agenti anti-HER2 nei confronti di questa categoria, destinati a modificare l’algoritmo terapeutico del carcinoma mammario metastatico (MBC). Per quanto riguarda ER-low-positive invece, il quale formalmente viene inglobato nella categoria a recettori ormonali positivi, differenti studi hanno esplorato lo scenario clinico-biologico suggerendo come siano presenti caratteristiche che lo accomunano maggiormente al sottotipo ER-negativo. Lo scopo principale del presente lavoro è quello di esplorare l’eterogeneità clinica, biologica ed immunologica delle nuove categorie emergenti HER2-low-positive ed ER-low-positive. Metodi: il presente studio rappresenta un’analisi retrospettiva monocentrica di pazienti con MBC sottoposte a biopsia di ricaratterizzazione di un sito metastatico, seguite presso l’UOC di Oncologia 2 dello I.O.V. di Padova. Lo stato HER2 è stato considerato: positivo (score immunoistochimico [IHC] 3+/amplificato in FISH), HER2-low-positive (IHC score 1+/ 2+ ISH-negativa) ed HER2-0 (IHC score 0). Per quanto riguarda lo stato di ER, esso è stato classificato come: positivo, ER-low-positive o ER-negativo in caso di espressione ≥10%, compresa tra 1% e 9% e = 0%, rispettivamente. Risultati: Lo studio ha incluso 483 pazienti, di cui l’85.5% con malattia avanzata e 14.5% con recidiva locoregionale isolata. Dal punto di vista fenotipico, il sottotipo prevalente è risultato essere ER+/HER2-low-positive (29.8% nella malattia primitiva; 28% nella malattia metastatica) ed i più rari ER-low-positive/HER2-low-positive e ER-low-positive/HER2+ (ER-low-positive/HER2-low-positive, [1,2%] ed ER-low-positive/HER2+ [1,2%] nella malattia primitiva; ER-low positive/HER2-low-positive, [1,7%] ed ER-low-positive/HER2+ [1,7%] nella metastatica). L’espressione di ER e di HER2 sono risultate essere significativamente associate, con casi ER+ che hanno arricchito la coorte HER2-low-positive (p=0,008) e casi HER2-0 che hanno arricchito le coorti ER-low-positive ed ER-0 (p=0.007). Abbiamo inoltre osservato maggiore affinità in termini di caratteristiche cliniche ed immunologiche tra sottotipo ER-low-positive (HER2-low-positive /HER2-0) e sottotipo puramente triplo-negativo rispetto al sottotipo francamente ER+. Viceversa non abbiamo osservato peculiarità cliniche od immunologiche della categoria HER2-low-positive rispetto alla categoria HER2-0. L’analisi dell’evoluzione fenotipica tra malattia primitiva e malattia avanzata ha permesso di catturare un arricchimento della corte ER-0 (11%) a scapito della corte ER-positiva, e la conversione da fenotipo ER+ a ER-low-positive o ER-0 è risultato avere un impatto prognostico negativo. Conclusione: Abbiamo osservato come la malattia ER-low-positive sia biologicamente-immunologicamente-clinicamente molto più simile al sottotipo ER-0 rispetto che ad ER+. Inoltre è risultato come una conversione verso la categoria ER-low-positive da parte di un BC primariamente ER+ sia prognosticamente infausta, similmente a quanto avviene per la conversione a fenotipo puramente TN. Per quanto riguarda HER2 i dati non supportano la categoria HER2-low-positive come distinta dal punto di vista clinico-biologico-immunitario ma permettono di farla emergere come categoria “di convenienza” dal punto di vista terapeutico.

Valutazione dell'eterogeneità clinica ed immunologica in sottotipi emergenti di carcinoma mammario: focus sulle categorie HER2-low-positive ed ER-low-positive.

ZAMBERLAN, ALESSANDRO
2021/2022

Abstract

Background: Breast cancer is traditionally classified on the basis of the dichotomy of positive/negative hormone receptors and positive/negative HER2 status. However, in recent times there has been an increasing interest in new emerging categories of BC: HER2-low-positive and ER-low-positive, characterized, respectively, by low expression levels of HER2 and estrogen receptor. With regard to HER2-low-positive, the interest is mainly driven by the significant results of antitumor activity and efficacy of novel anti-HER2 agents demonstrated in the context of clinical trials, intended to revolutionize the therapeutic algorithm of HER2-negative metastatic breast cancer (MBC). As for ER-low-positive, this category is formally incorporated into hormone receptor positive subtype, however, different studies exploring the clinical-biological scenario, overall suggested a higher biological and clinical affinity with triple-negative subtypes rather than hormone-receptor positive subgroup. The main purpose of this paper is to explore the clinical, biological and immunological heterogeneity of the emerging HER2-low-positive and ER-low-positive categories in MBC. Methods: the present study represents a monocentric retrospective analysis of patients with MBC undergoing a biopsy of a metastatic site at the UOC of Oncology 2 of the I.O.V. of Padova. HER2 status was considered: positive (immunohistochemical [IHC] score 3+/amplified in FISH), HER2-low-positive (IHC score 1+/ 2+ ISH-negative) and HER2-0 (IHC score 0). ER was classified as: positive, ER-low-positive or ER-negative in case of expression 10%, between 1% and 9% and = 0%, respectively. Results: The study included 483 patients, of whom 85.5% with advanced disease and 14.5% with isolated locoregional recurrence. Phenotypically, the predominant subtype was ER+/HER2-low-positive (29.8% in primary disease; 28% in metastatic disease) and the rarest ER-low-positive/HER2-low-positive (1.2% in primary BC; 1.7% in MBC) and ER-low-positive/HER2+ (1.2% in primary disease; 1.7% in metastatic). A significant association was observed between ER and HER2 expression, with ER+ cases enriching the HER2-low-positive cohort (p=0.008) and HER2-0 cases enriching the ER-low-positive and ER-0 cohorts (p=0.007). We also observed a greater affinity in terms of clinical and immunological characteristics between ER-low-positive subtype (either HER2-low-positive or HER2-0) and purely triple-negative subtype as compared to the subgroup frankly ER+. Conversely, HER2-low-positive category did not show any clinical or immunological peculiarity as compared to the HER2-0 category. The analysis of the phenotypic evolution between primary BC and advanced disease allowed us to capture an enrichment of ER-0 cases (11%) at the expense of ER-positive cohort, and the conversion from ER+ to ER-low-positive or ER-0 phenotype was found to have a significant negative prognostic impact. Conclusion: We observed that ER-low-positive disease is biologically-immunologically-clinically more akin to the ER-0 than ER+ subtype. In addition, we observed that patients exhibiting a phenotypic conversion from ER+ to ER-low-positive category during disease evolution experienced poorer outcome as compared to those with stable ER+ disease. As for HER2, our data support the notion that the category HER2-low-positive does not represent a distinct biological and clinical entity, thus emerging as a category of "convenience" from a therapeutic point of view.
Dipartimento di Medicina - DIMED
2021
Clinical and immune landscape of emerging breast cancer subtypes: focus on HER2-low-positive and ER-low-positive breast cancer.
Sfondo: Il carcinoma mammario è tradizionalmente classificato sulla base della dicotomia di recettori ormonali positivi/negativi e stato di HER2 positivo/negativo. Tuttavia, negli ultimi tempi si sta assistendo ad un sempre più acceso interesse nei confronti delle due nuove categorie emergenti di BC: HER2-low-positive ed ER-low-positive, caratterizzati, rispettivamente, da bassi livelli di espressione di HER2 e del recettore ormonale per l’estrogeno. Nei confronti di HER2-low-positive, l’interesse è principalmente guidato dai significativi risultati di attività antitumorale e di efficacia ottenuti tramite l’utilizzo di agenti anti-HER2 nei confronti di questa categoria, destinati a modificare l’algoritmo terapeutico del carcinoma mammario metastatico (MBC). Per quanto riguarda ER-low-positive invece, il quale formalmente viene inglobato nella categoria a recettori ormonali positivi, differenti studi hanno esplorato lo scenario clinico-biologico suggerendo come siano presenti caratteristiche che lo accomunano maggiormente al sottotipo ER-negativo. Lo scopo principale del presente lavoro è quello di esplorare l’eterogeneità clinica, biologica ed immunologica delle nuove categorie emergenti HER2-low-positive ed ER-low-positive. Metodi: il presente studio rappresenta un’analisi retrospettiva monocentrica di pazienti con MBC sottoposte a biopsia di ricaratterizzazione di un sito metastatico, seguite presso l’UOC di Oncologia 2 dello I.O.V. di Padova. Lo stato HER2 è stato considerato: positivo (score immunoistochimico [IHC] 3+/amplificato in FISH), HER2-low-positive (IHC score 1+/ 2+ ISH-negativa) ed HER2-0 (IHC score 0). Per quanto riguarda lo stato di ER, esso è stato classificato come: positivo, ER-low-positive o ER-negativo in caso di espressione ≥10%, compresa tra 1% e 9% e = 0%, rispettivamente. Risultati: Lo studio ha incluso 483 pazienti, di cui l’85.5% con malattia avanzata e 14.5% con recidiva locoregionale isolata. Dal punto di vista fenotipico, il sottotipo prevalente è risultato essere ER+/HER2-low-positive (29.8% nella malattia primitiva; 28% nella malattia metastatica) ed i più rari ER-low-positive/HER2-low-positive e ER-low-positive/HER2+ (ER-low-positive/HER2-low-positive, [1,2%] ed ER-low-positive/HER2+ [1,2%] nella malattia primitiva; ER-low positive/HER2-low-positive, [1,7%] ed ER-low-positive/HER2+ [1,7%] nella metastatica). L’espressione di ER e di HER2 sono risultate essere significativamente associate, con casi ER+ che hanno arricchito la coorte HER2-low-positive (p=0,008) e casi HER2-0 che hanno arricchito le coorti ER-low-positive ed ER-0 (p=0.007). Abbiamo inoltre osservato maggiore affinità in termini di caratteristiche cliniche ed immunologiche tra sottotipo ER-low-positive (HER2-low-positive /HER2-0) e sottotipo puramente triplo-negativo rispetto al sottotipo francamente ER+. Viceversa non abbiamo osservato peculiarità cliniche od immunologiche della categoria HER2-low-positive rispetto alla categoria HER2-0. L’analisi dell’evoluzione fenotipica tra malattia primitiva e malattia avanzata ha permesso di catturare un arricchimento della corte ER-0 (11%) a scapito della corte ER-positiva, e la conversione da fenotipo ER+ a ER-low-positive o ER-0 è risultato avere un impatto prognostico negativo. Conclusione: Abbiamo osservato come la malattia ER-low-positive sia biologicamente-immunologicamente-clinicamente molto più simile al sottotipo ER-0 rispetto che ad ER+. Inoltre è risultato come una conversione verso la categoria ER-low-positive da parte di un BC primariamente ER+ sia prognosticamente infausta, similmente a quanto avviene per la conversione a fenotipo puramente TN. Per quanto riguarda HER2 i dati non supportano la categoria HER2-low-positive come distinta dal punto di vista clinico-biologico-immunitario ma permettono di farla emergere come categoria “di convenienza” dal punto di vista terapeutico.
Carcinoma mammario
HER2-low-positive
ER-low-positive
TILs
MIGLIETTA, FEDERICA
Lauree magistrali a ciclo unico
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Utilizza questo identificativo per citare o creare un link a questo documento: https://hdl.handle.net/20.500.12608/30921