Degradazione Proteolitica attraverso il sistema ubiquitina-proteosoma come strategia terapeutica per le proteinopatie neurodegenerative: malattia di Parkinson come esempio

Il Parkinson è una malattia neurologica debilitante accompagnata dalla perdita della funzione motoria e si individua principalmente nella degenerazione dei neuroni dopaminergici nella substantia nigra.I meccanismi molecolari implicati sono disfunzione mitocondriale, mutazioni genetiche e difetti nelle vie di eliminazione delle proteine ​che causano aggregazione proteica e formazione di corpi di inclusione neuronale insolubili, i corpi di Lewy costituiti dalla proteina α-sinucleina. Essendo, questa patologia caratterizzata dalla presenza di tale “proteina misfolded” ovvero avente uno scorretto ripiegamento che ne comporta l’accumulo, viene fatta rientrare nella classificazione di proteinopatia. Le proteine sono essenziali per l'organismo perché partecipano ad ogni processo all'interno della cellula e la presenza di aggregati proteici mal ripiegati, causano tossicità e contribuiscono al collasso cellulare. In circostanze normali, le proteine ​​che hanno problemi a raggiungere la loro configurazione nativa sono aiutate da chaperon a ripiegarsi correttamente, utilizzando l'energia derivante dall’ATP.Tuttavia se la riparazione non è possibile, interviene la proteolisi ossia il processo di degradazione delle proteine da parte dell’organismo che avviene tramite idrolisi del legame peptidico ad opera di proteasi attraverso cui la proteina aberrante viene eliminata al fine di prevenire la formazione di complessi proteici tossici. L’eliminazione essenzialmente consiste nella selezione della proteina bersaglio, trasferimento al processo proteolitico, degradazione del nucleo della proteina e riciclaggio degli amminoacidi costituenti. Ci sono tre principali sistemi di degradazione delle proteine: Ubiquitina-proteosoma system, lisosomi e la via della Calpaina. L’UPS è la principale via responsabile della degradazione delle proteine citosoliche, nucleari e del reticolo endoplasmatico mediante una piccola proteina denominata Ubiquitina. Questo processo si sviluppa grazie a tre enzimi ed avviene attraverso un legame covalente tra ubiquitina e proteina da rimuovere che, successivamente diventa il substrato del proteosoma.Il malfunzionamento dell’UPS, che potrebbe verificarsi in molte fasi di questo processo degradativo, provoca gravi alterazioni cellulari e, se persiste, spesso porta a morte cellulare. Infatti l’accumulo di proteine ubiquinate è caratteristica di molte malattie neurodegenerative, in particolare del Parkinson. E’ stata sviluppata una tecnologia utile alla degradazione proteica mirata, definita PROTAC “ proteolysis-targeting chimera”, che costituisce una strategia di “abbattimento” chimico attraverso il quale si degrada la proteina bersaglio α-sinucleina servendosi del sistema ubiquitina-proteosoma. Consiste in piccole molecole eterobifunzionali composte da tre distinti elementi chimici: un ligando che si lega alla proteina bersaglio α-sinucleina, un secondo ligando legato ad un’ubiquitina ligasi E3 ed un linker per coniugare questi due ligandi che consente di posizionare la proteina bersaglio in prossimità dell'ubiquitina ligasi. Sostanzialmente il PROTAC favorisce l’ubiquitinazione della proteina bersaglio α-sinucleina che è soggetta a degradazione mediata dal proteasoma. Di conseguenza, le malattie associate ad un accumulo proteico possono essere trattate o prevenute con i composti PROTAC perchè permettono di degradare selettivamente le proteine patogene attraverso un interazione “proteina-proteina” e regolarne le relative vie di segnale che non possono essere raggiunte con la terapia tradizionale. Rimuovendo direttamente le proteine ​​bersaglio anziché semplicemente bloccandole, i PROTAC possono fornire molteplici vantaggi rispetto agli inibitori di piccole molecole che possono richiedere un'elevata esposizione sistemica per ottenere un'inibizione sufficiente, spesso con conseguenti effetti collaterali tossici ed eventuale resistenza ai farmaci.