Effetto della molecola PY-60 sull'attività biologica delle cellule di Schwann

The peripheral nervous system has maintained the ability to regenerate following different types of damage, unlike the central nervous system. The mechanisms underlying this complex process are several and involve different cell types. Schwann cells (SCs), in particular, play an important role to promote functional nerve recovery through the activation of a series of pro-regenerative pathways, mediated primarily by messenger exchange with the nerve and neighboring cells. Cells sense the microenvironment and any changes not only through signal molecules and soluble factors, but also directly through physical and mechanical stimuli. They then translate the stimuli into biochemical signals through a process called mechanotransduction, in order to send information about the mechanical characteristics of the extracellular matrix and cell-cell interaction to the nucleus. Among the mechanotransducers potentially involved in the process of nerve regeneration, an emerging role is played by YAP (Yes -associated protein), one of the regulatory proteins in the signaling pathway of the "Hippo" pathway (first described in Drosophila), which in turn has a key function in cell proliferation and regeneration. At the tissue level, YAP is essential for embryonic development, organ size control and regeneration, while its down-regulation leads to carcinogenesis or other diseases. It is a potent oncogene that is overexpressed in various human cancers. Recently, a novel activator of YAP, called PY-60, has been identified that can induce nuclear translocation of YAP in cultured keratinocytes. We therefore decided to investigate the role of YAP and PY-60 in the activation of SCs to understand whether the activation of mechanical signals in these cells might have a pro-regenerative action. The preliminary results obtained show that treatment of SCs with PY-60 increases the translocation of YAP from the cytosol to the nucleus. In addition, following treatment, SCs undergo a morphological change and acquire a greater migratory capacity, aspects that are functional for a pro-regenerative role.

Il sistema nervoso periferico ha mantenuto la capacità di rigenerare in seguito a diversi tipi di danno, diversamente dal sistema nervoso centrale. I meccanismi alla base di questo processo complesso sono svariati e coinvolgono diversi tipi cellulari. Le cellule di Schwann (SC), in particolare, giocano un ruolo importante in quanto contribuiscono in maniera chiave al recupero funzionale del nervo grazie all’attivazione di una serie di pathways pro-rigenerativi, mediata principalmente dallo scambio di messaggeri con il nervo e con cellule limitrofe. Le cellule percepiscono il microambiente ed eventuali cambiamenti dello stesso non solo attraverso molecole segnale e fattori solubili, ma anche direttamente attraverso stimoli fisici e meccanici. Esse traducono poi gli stimoli in segnali biochimici attraverso un processo detto di meccano-trasduzione, allo scopo di inviare al nucleo informazioni sulle caratteristiche meccaniche della matrice extracellulare e sull’interazione cellula-cellula. Tra i meccanotrasduttori potenzialmente coinvolti nel processo di rigenerazione nervosa un ruolo emergente è occupato da YAP (proteina associata all’enzima Yes), una delle proteine regolatrici nel percorso di segnalazione della via “Hippo” (descritta per la prima volta in Drosophila), la quale a sua volta ha una funzione chiave nella proliferazione e rigenerazione cellulare. A livello tissutale, YAP è essenziale per lo sviluppo embrionale, il controllo delle dimensioni degli organi e la rigenerazione, mentre la sua deregolazione porta alla carcinogenesi o ad altre malattie. Si tratta di un oncogene potente, che risulta sovra-espresso in vari tumori umani. Recentemente è stato identificato un nuovo attivatore di YAP, chiamato PY-60, in grado di indurre la traslocazione nucleare di YAP in cheratinociti in coltura. Abbiamo deciso quindi di indagare il ruolo di YAP e di PY-60 nell’attivazione delle SC per capire se l’attivazione di segnali meccanici in queste cellule possa avere un’azione pro-rigenerativa. I risultati preliminari ottenuti evidenziano che il trattamento delle SC con PY-60 aumenta la traslocazione di YAP dal citosol al nucleo. Inoltre, in seguito al trattamento, le SC subiscono un cambiamento morfologico e acquisiscono una maggiore capacità migratoria, aspetti questi che sono funzionali ad un ruolo pro-rigenerativo.