La stimolazione del nervo vago nello stato epilettico super refrattario in pazienti pediatrici

Introduction: Super-Refractory Status Epilepticus (S-RSE) is a medical emergency which carries a dire prognosis and it is defined by persistent seizure activity in spite of treatment with third-line drugs. Currently, no standard therapy has proven efficacious for S-RSE, highlighting the need to find alternative strategies to improve clinical outcomes. Aim of the study: The aim of our work was to assess whether Vagus Nerve Stimulation (VNS) represents a valuable treatment option in the management of the acute phase of S-RSE in paediatric patients and it’s clinical efficacy and tolerability in the long term, by reviewing the available literature and presenting the results of an interventional study we conducted on this topic. Materials and methods: We performed a systematic literature review on children (0-18 years) with S-RSE treated with VNS using the validated PRISMA toolkit and in parallel we analysed the results of a single-arm interventional study conducted on the same population from 2012 to 2021 at two tertiary Italian Neurosurgical centres (Ospedale San Gerardo, Monza and Azienda Ospedaliera, Padova). In children who responded to VNS, we assessed the latency of clinical improvements relative to the time of implantation and the VNS settings utilised to reach seizure control. Additionally, we monitored the overall efficacy of VNS in maintaining seizure control and enabling a reduction in AEDs regimens. Safety parameters such as device tolerability and side effects (SEs) were also evaluated for all patients following VNS implantation and at follow-up. Results: Nine articles and five meeting abstracts describing a total of 30 paediatric cases of S-RSE treated with VNS met our search criteria. In our interventional study we found that VNS implantation in the acute phase was effective in resolving S-RSE in 80% of our children (4/5), with a similar proportion being reported in the literature. Among our cases, there were no relapses to SE (100%) and 4 patients showed improvement in their epilepsy (no further seizures in one case, > 90% seizure reduction in two and no muscle spasms in the other one) after VNS. The number of AEDs needed to control seizures could also be reduced (on average by 2 ± 0.8; 1 – 3 AEDs). SEs due to over-stimulation were seen in one case and readily improved with adjustment of the setting. Conclusions: The results of our interventional study confirmed previous reports indicating that VNS represents an effective strategy to acutely treat S-RSE in children. Moreover, we found that this therapy prevented relapses to SE and enabled seizure control in most responders with fewer AEDs needed and minimal SEs. Notwithstanding these promising results, the scarcity of previous studies on this topic and the small number of children in our cohort limit the widespread adoption of this intervention. In conclusion, new controlled studies on larger populations are warranted to enable the identification of responders and the optimal VNS settings to treat children with S-RSE.

Presupposti dello studio: Lo Stato Epilettico Super-Refrattario (o Super-Refractory Status Epilepticus S-RSE) è una condizione clinica critica, definita dal persistere delle crisi oltre le 24 ore nonostante la terza linea di trattamento standard; spesso relata ad una prognosi infausta. Attualmente la terapia antiepilettica standard si rivela fallimentare nel controllare tale patologia; da qui emerge la necessità di individuare terapie alternative efficaci nell’interrompere e controllare a lungo termine le crisi. Scopo dello studio: Lo scopo del nostro lavoro è stato indagare l’efficacia clinica della stimolazione del nervo vago (VNS) nel controllo della fase acuta dello S-RSE nei pazienti pediatrici e l’efficacia clinica e la tolleranza alla VNS nel lungo termine, tramite una revisione dei dati presenti nella letteratura disponibile e l’analisi dei risultati dello studio interventistico da noi condotto. Materiali e metodi: In primo luogo è stata condotta una revisione sistematica della letteratura, in accordo con le linee guida Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis (PRISMA), riguardo i casi pubblicati di S-RSE in pazienti pediatrici (0 – 18 anni) trattati con VNS nella fase acuta di SE. In parallelo, è stato eseguito uno studio interventistico a singolo braccio multicentrico sulla stessa popolazione, condotto tra il 2012 e il 2021 negli Ospedali San Gerardo di Monza e Azienda Ospedaliera di Padova. In caso di outcome positivo, è stata indagata la latenza dell’effetto clinico e i parametri di stimolazione efficaci nel controllare lo S-RSE, quelli iniziali ed il relativo ramping up. Inoltre, è stata valutata al follow-up l’efficacia della VNS a lungo termine nel controllo delle crisi epilettiche, tra cui le recidive di SE, e nella riduzione della terapia farmacologica. Infine, è stata valutata la tolleranza al device, valutato gli effetti collaterali correlabili alla VNS. Risultati: Nella revisione sistematica sono stati inclusi 9 articoli e 5 meeting abstract, che descrivevano un totale di 30 casi pediatrici di S-RSE trattati con VNS in fase acuta. Lo studio effettuato ha dimostrato che la VNS è efficace nel controllare lo S-RSE nella sua fase acuta in pazienti pediatrici nell’80% dei casi, congruentemente a quanto riportato dai dati presenti in letteratura. Al follow-up nei nostri pazienti non si sono manifestate recidive di SE e in 4 casi c’è stato un miglioramento nel controllo delle crisi epilettiche (in particolare riduzione del 100% delle crisi in un caso, > 90% in due e assenza di spasmi nell’ultimo). È stata rilevata anche una riduzione del numero di farmaci antiepilettici necessario a controllare le crisi (in media 2 ± 0.8; 1 – 3 AEDs). Gli effetti collaterali, correlabili ad over stimolazione dellba VNS, si sono manifestati solo in una paziente e sono migliorati in seguito alla modulazione dei parametri di stimolazione. Conclusioni: I risultati del nostro studio confermano quanto riportato in letteratura fino ad oggi, indicando che la VNS rappresenta un’efficace terapia per il trattamento della fase acuta dello S-RSE nei bambini. Inoltre, è emerso che la VNS permette di prevenire le recidive di SE e di controllare la frequenza delle crisi con un minor numero di farmaci antiepilettici necessario e minimi effetti collaterali. Nonostante tali risultati promettenti, la scarsità di reports precedenti e l’esiguo numero di bambini nella nostra corte limita l’adozione di questo trattamento in maniera diffusa. In conclusione, sono necessari degli studi controllati e prospettici in campioni con un maggior numero di pazienti per identificare chi potrebbe beneficiare maggiormente di questa terapia e il setting ottimale della VNS per trattare i pazienti pediatrici affetti da S-RSE.