Background: Continuous improvements of medical therapies and mechanical circulatory assist devices allow an evergrowing number of patients to survive heart failure and reach the advanced stage of the disease. Despite the availability of ventricular assist devices and total artificial heart, the gold standard therapy for advanced heart failure remains heart transplantation because it offers the highest survival rates and a better quality of life. Unfortunately, whilst the number of patients on the waiting list for heart transplant is constantly increasing, the number of donor hearts available is steadily decreasing and insufficient to fulfill the demand. A previous study of our research group discovered that the biological age of healthy donors’ hearts was significantly younger than their chronological age, leading to the conclusion that biological age predictors could delineate a better picture of the real biological status of the heart, improving organ procurement and contributing to extend the donor pool by considering chronologically older donors for donation. Although adopting biological age predictors in clinical practice requires further investigations about their role in heart transplantation. Aim of the study: The aim of this study is to evaluate the epigenetic age of the heart during the first year after transplantation and to assess potential factors, including immunosuppressive therapy, that could have an influence on it. Materials and methods: For the purpose of this study tissue samples from 32 heart transplant recipients were obtained during routine endomyocardial biopsies at 15 days after transplantation (T1) and at 1 year after transplant (T2). Then DNA was extracted from the samples using the QIAamp DNA FFPE Tissue Kit (Qiagen, Milan, Italy). Methylation levels of five CpG loci, determined adopting Pyrosequencing® methodology, were included in a biological age prediction model developed by Zbieć-Piekarska et al. and DNA methylation age (DNAmAge) were calculated both at T1 and at T2. Subsequently, the association between DNAmAge and a set of variables was evaluated adopting a univariate linear regression approach. Statistical analyses were performed in R Software. Results: This study demonstrated that the biological age of the heart did not drastically change from T1 (median = 34 years, IQR = 22-38) to T2 (median = 34 years, IQR = 23-39) and it is significantly lower than the chronological age of both donors (median age T1 = 52, IQR T1 = 24-63; median age T2 = 53, IQR T2 = 25-64 ) and recipients (median age T1 = 61, IQR T1 = 54-64; median age T2 = 62, IQR T2 = 55-65). Furthermore, the only factor that appeared to be associated with DNAmAge was donors’ chronological age (p < 0,0001), whereas the variables that come into play in the context of heart transplantation, including immunosuppressive therapy did not show a statistically significant association. Finally, from this study emerged that the biological age of the heart was not modified by heart transplantation but, on the contrary, continued to be associated with donors’ characteristics even at 1 year from transplantation. Conclusion: This study brought new evidence on the application of biological age prediction in the field of heart transplantation that, hopefully, would contribute to the introduction of biological age predictors in clinical practice.

Presupposti: I continui miglioramenti delle terapie mediche e dei dispositivi di assistenza circolatoria meccanica consentono a un numero sempre crescente di pazienti di sopravvivere allo scompenso cardiaco e raggiungere lo stadio avanzato della malattia. Nonostante la disponibilità di dispositivi di assistenza ventricolare e del cuore artificiale totale, la terapia gold standard per l'insufficienza cardiaca avanzata rimane il trapianto di cuore perché offre i più alti tassi di sopravvivenza una la migliore qualità della vita. Purtroppo, mentre il numero di pazienti in lista d'attesa per il trapianto di cuore è in costante aumento, il numero di donatori è in diminuzione e non è sufficiente per soddisfare la domanda di organi. In uno studio precedente, il nostro gruppo di ricerca ha scoperto che l'età biologica del cuore dei donatori sani è significativamente più giovane della loro età cronologica, portando alla conclusione che l’applicazione di modelli di predizione dell'età biologica potrebbero contribuire a delineare un quadro migliore del reale stato biologico del cuore, migliorando l'approvvigionamento degli organi e contribuendo ad ampliare il pool di donatori, prendendo in considerazione anche donatori cronologicamente più anziani. Tuttavia, l'adozione nella pratica clinica di modelli di predizione dell'età biologica dell'età nella pratica clinica richiede ulteriori indagini sul loro ruolo nel trapianto di cuore. Scopo dello studio: Lo scopo di questo studio è valutare l'età epigenetica del cuore durante il primo anno dopo il trapianto e di valutare potenziali fattori, inclusa la terapia immunosoppressiva, che potrebbero influenzarla. Materiali e metodi: Ai fini di questo studio sono stati ottenuti campioni di tessuto da 32 pazienti trapiantati di cuore durante le biopsie endomiocardiche di routine a 15 giorni dopo il trapianto (T1) ed a 1 anno dopo il trapianto (T2). Quindi il DNA è stato estratto dai campioni in modo automatizzato, utilizzando il QIAamp DNA FFPE Tissue Kit (Qiagen, Milano, Italia). I livelli di metilazione di cinque loci CpG, determinati adottando la metodologia Pyrosequencing®, sono stati inclusi in un modello biologico di previsione dell'età sviluppato da Zbieć-Piekarska et al. e la DNA methylation Age (DNAmAge) è stata calcolata sia a T1 che a T2. Successivamente è stata valutata l'associazione tra DNAmAge e un insieme di variabili, adottando un approccio di regressione lineare univariata. Le analisi statistiche sono state eseguite in R Software. Risultati: Questo studio ha dimostrato che l'età biologica del cuore non cambia drasticamente da T1 (mediana = 34 anni, IQR = 22-38) a T2 (mediana = 34 anni, IQR = 23-39) e rimane significativamente inferiore all'età cronologica sia dei donatori (mediana età T1 = 52, IQR T1 = 24-63; mediana età T2 = 53, IQR T2 = 25-64) che dei riceventi (mediana età T1 = 61, IQR T1 = 54-64; mediana età T2 = 62, IQR T2 = 55-65). Inoltre, l’unico fattore che sembrava essere associato alla DNAmAge era l'età cronologica dei donatori (p < 0,0001), mentre le variabili che entrano in gioco nel contesto del trapianto cardiaco, inclusa la terapia immunosoppressiva, non hanno mostrato un'associazione statisticamente significativa. Infine, da questo studio è emerso che l'età biologica del cuore non è modificata dal trapianto cardiaco ma, al contrario, continua ad essere associata alle caratteristiche dei donatori anche dopo 1 anno dal trapianto. Conclusioni: Questo studio ha portato nuove evidenze nell’ambito applicazione dell'età biologica nel campo del trapianto cardiaco che potrebbero contribuire all'introduzione dei modelli di predizione dell'età biologica nella pratica clinica.

Is Heart Transplantation a Modifier of the Organ Biological Age? Exploring New Research Pathways

BORTOLATO, ALBERTO
2021/2022

Abstract

Background: Continuous improvements of medical therapies and mechanical circulatory assist devices allow an evergrowing number of patients to survive heart failure and reach the advanced stage of the disease. Despite the availability of ventricular assist devices and total artificial heart, the gold standard therapy for advanced heart failure remains heart transplantation because it offers the highest survival rates and a better quality of life. Unfortunately, whilst the number of patients on the waiting list for heart transplant is constantly increasing, the number of donor hearts available is steadily decreasing and insufficient to fulfill the demand. A previous study of our research group discovered that the biological age of healthy donors’ hearts was significantly younger than their chronological age, leading to the conclusion that biological age predictors could delineate a better picture of the real biological status of the heart, improving organ procurement and contributing to extend the donor pool by considering chronologically older donors for donation. Although adopting biological age predictors in clinical practice requires further investigations about their role in heart transplantation. Aim of the study: The aim of this study is to evaluate the epigenetic age of the heart during the first year after transplantation and to assess potential factors, including immunosuppressive therapy, that could have an influence on it. Materials and methods: For the purpose of this study tissue samples from 32 heart transplant recipients were obtained during routine endomyocardial biopsies at 15 days after transplantation (T1) and at 1 year after transplant (T2). Then DNA was extracted from the samples using the QIAamp DNA FFPE Tissue Kit (Qiagen, Milan, Italy). Methylation levels of five CpG loci, determined adopting Pyrosequencing® methodology, were included in a biological age prediction model developed by Zbieć-Piekarska et al. and DNA methylation age (DNAmAge) were calculated both at T1 and at T2. Subsequently, the association between DNAmAge and a set of variables was evaluated adopting a univariate linear regression approach. Statistical analyses were performed in R Software. Results: This study demonstrated that the biological age of the heart did not drastically change from T1 (median = 34 years, IQR = 22-38) to T2 (median = 34 years, IQR = 23-39) and it is significantly lower than the chronological age of both donors (median age T1 = 52, IQR T1 = 24-63; median age T2 = 53, IQR T2 = 25-64 ) and recipients (median age T1 = 61, IQR T1 = 54-64; median age T2 = 62, IQR T2 = 55-65). Furthermore, the only factor that appeared to be associated with DNAmAge was donors’ chronological age (p < 0,0001), whereas the variables that come into play in the context of heart transplantation, including immunosuppressive therapy did not show a statistically significant association. Finally, from this study emerged that the biological age of the heart was not modified by heart transplantation but, on the contrary, continued to be associated with donors’ characteristics even at 1 year from transplantation. Conclusion: This study brought new evidence on the application of biological age prediction in the field of heart transplantation that, hopefully, would contribute to the introduction of biological age predictors in clinical practice.
2021
Is Heart Transplantation a Modifier of the Organ Biological Age? Exploring New Research Pathways
Presupposti: I continui miglioramenti delle terapie mediche e dei dispositivi di assistenza circolatoria meccanica consentono a un numero sempre crescente di pazienti di sopravvivere allo scompenso cardiaco e raggiungere lo stadio avanzato della malattia. Nonostante la disponibilità di dispositivi di assistenza ventricolare e del cuore artificiale totale, la terapia gold standard per l'insufficienza cardiaca avanzata rimane il trapianto di cuore perché offre i più alti tassi di sopravvivenza una la migliore qualità della vita. Purtroppo, mentre il numero di pazienti in lista d'attesa per il trapianto di cuore è in costante aumento, il numero di donatori è in diminuzione e non è sufficiente per soddisfare la domanda di organi. In uno studio precedente, il nostro gruppo di ricerca ha scoperto che l'età biologica del cuore dei donatori sani è significativamente più giovane della loro età cronologica, portando alla conclusione che l’applicazione di modelli di predizione dell'età biologica potrebbero contribuire a delineare un quadro migliore del reale stato biologico del cuore, migliorando l'approvvigionamento degli organi e contribuendo ad ampliare il pool di donatori, prendendo in considerazione anche donatori cronologicamente più anziani. Tuttavia, l'adozione nella pratica clinica di modelli di predizione dell'età biologica dell'età nella pratica clinica richiede ulteriori indagini sul loro ruolo nel trapianto di cuore. Scopo dello studio: Lo scopo di questo studio è valutare l'età epigenetica del cuore durante il primo anno dopo il trapianto e di valutare potenziali fattori, inclusa la terapia immunosoppressiva, che potrebbero influenzarla. Materiali e metodi: Ai fini di questo studio sono stati ottenuti campioni di tessuto da 32 pazienti trapiantati di cuore durante le biopsie endomiocardiche di routine a 15 giorni dopo il trapianto (T1) ed a 1 anno dopo il trapianto (T2). Quindi il DNA è stato estratto dai campioni in modo automatizzato, utilizzando il QIAamp DNA FFPE Tissue Kit (Qiagen, Milano, Italia). I livelli di metilazione di cinque loci CpG, determinati adottando la metodologia Pyrosequencing®, sono stati inclusi in un modello biologico di previsione dell'età sviluppato da Zbieć-Piekarska et al. e la DNA methylation Age (DNAmAge) è stata calcolata sia a T1 che a T2. Successivamente è stata valutata l'associazione tra DNAmAge e un insieme di variabili, adottando un approccio di regressione lineare univariata. Le analisi statistiche sono state eseguite in R Software. Risultati: Questo studio ha dimostrato che l'età biologica del cuore non cambia drasticamente da T1 (mediana = 34 anni, IQR = 22-38) a T2 (mediana = 34 anni, IQR = 23-39) e rimane significativamente inferiore all'età cronologica sia dei donatori (mediana età T1 = 52, IQR T1 = 24-63; mediana età T2 = 53, IQR T2 = 25-64) che dei riceventi (mediana età T1 = 61, IQR T1 = 54-64; mediana età T2 = 62, IQR T2 = 55-65). Inoltre, l’unico fattore che sembrava essere associato alla DNAmAge era l'età cronologica dei donatori (p < 0,0001), mentre le variabili che entrano in gioco nel contesto del trapianto cardiaco, inclusa la terapia immunosoppressiva, non hanno mostrato un'associazione statisticamente significativa. Infine, da questo studio è emerso che l'età biologica del cuore non è modificata dal trapianto cardiaco ma, al contrario, continua ad essere associata alle caratteristiche dei donatori anche dopo 1 anno dal trapianto. Conclusioni: Questo studio ha portato nuove evidenze nell’ambito applicazione dell'età biologica nel campo del trapianto cardiaco che potrebbero contribuire all'introduzione dei modelli di predizione dell'età biologica nella pratica clinica.
Heart Transplant
Biological Age
Heart Failure
Biopsy
Immunosuppression
File in questo prodotto:
File Dimensione Formato  
Bortolato_Alberto.pdf

accesso riservato

Dimensione 5.17 MB
Formato Adobe PDF
5.17 MB Adobe PDF

The text of this website © Università degli studi di Padova. Full Text are published under a non-exclusive license. Metadata are under a CC0 License

Utilizza questo identificativo per citare o creare un link a questo documento: https://hdl.handle.net/20.500.12608/30991