Background: Bicuspid aortic valve (BAV) is the most common congenital valvular disease, affecting up to 2% of the general population. BAV is associated with various complications including aortic stenosis, aortic regurgitation, infective endocarditis and progressive aortic dilatation at risk of dissection, regardless of valve function. The mechanisms underlying BAV-associated aortopathy are poorly understood, whether hemodynamic or related to a common developmental disease leading to an intrinsic weakness of the aortic wall. Cardiac neural crest cells and second heart field-derived cell populations both contribute to the interstitial cells of the aortic valves and the medial smooth muscle cells (SMCs) of the aorta. Although many studies have focused on the differences between the dilated tricuspid aortic valve (TAV) and BAV aortic wall, there is still uncertainty on the histological characteristics of the BAV aortopathy. Objective: The aim of the present work is identifying histological features of aortic wall at risk of evolution in terms of aortic dilatation/rupture, studying homogeneous groups of surgical patients with BAV according to the recently published Consensus Document on the surgical pathology of the aorta, which proposed a new nomenclature and grading system for degenerative aortic disease. Moreover, we sought to identify genetic mutations in NOTCH1 associated to BAV. Material and method: The GISSI OUTLIERS VAR protocol was designed as a prospective longitudinal study on 4 small groups of surgical patients affected by BAV, with aortic specimens collected from 13 cardiac centers in Italy in the time interval 2013-2014 after echocardiographic diagnosis of BAV and indication to surgery, as follows: 1. BAV with isolated regurgitation (13 patients);2. BAV with normal valvular function but associated aorta dilatation (15 patients); 3. BAV with both valve regurgitation and aortic dilatation (20 patients);4. BAV with isolated stenosis in over 60 years old patients (14 patients). As controls, 62 consecutive aortic specimens from patients underwent ascending aorta replacement due to non-inflammatory aneurysm with a TAV were selected to evaluate the histopathology differences with BAV-related ascending aorta aneurysm, in terms of elastic fiber fragmentation and/or loss (EFFL); smooth muscle nuclei loss (SMNL); mucoid extracellular matrix accumulation (MEMA), intralamellar (I) or translamellar (T). All excised ascending aortas and aortic valves (in case of associated aortic valve replacement) were examined and described. Clinical data were collected, including patient’ demographics and imaging studies. BAV patients were genotyped for the NOTCH1 gene. Results: Using the new nomenclature and definitions of ascending aortic disease, we demonstrate that there are not statistically significant differences among MEMA, SMNL, EFFL in the four BAV’s group. As a result of comparison between insufficient BAV and TAV’s patients we found a higher grade of elastic fiber loss in TAV’s patients rather than in BAV’s, standardized for age. Other histological markers are not statistically significant between the two groups, due to different age in the two cohorts.Conclusions: Using histological markers of aortic wall alterations we did not find any statistically significant difference among the 4 BAV’ s clinical groups. An important increase of elastic fibers’ loss score was found in TAV’s patients with valve insufficiency as compared to BAV’s with valve insufficiency, but no statistically significant difference has been detected for other histological markers. A greater homogeneity in age of the two groups and wider populations are needed for future studies regarding BAV associated wall aortic diseases.From the genetic viewpoint, we found 11 new variants of NOTCH1 gene, improving the knowledge of genetic pathological variants. This could encourage new perspectives for future diagnosis.

Presupposti: BAV è la più comune patologia valvolare congenita, che coinvolge fino al 2% della popolazione generale.BAV è associata a varie complicazioni, tra cui stenosi aortica, rigurgito aortico,endocardite infettiva e dilatazione aortica progressiva a rischio di dissezione, a prescindere dalla funzione valvolare.I meccanismi che sottendono l’aortopatia associata a BAV sono tutt’oggi scarsamente compresi, ossia se di natura emodinamica o se associati ad una patologia con un’evoluzione comune,che comporta un indebolimento intrinseco della parete aortica.Le cellule cardiache della cresta neurale e le popolazioni cellulari derivate da altri campi cardiaci secondari contribuiscono entrambe alla formazione delle cellule interstiziali delle valvole aortiche e delle cellule muscolari lisce della tonaca media dell’aorta (SMC).Sebbene molti studi si siano focalizzati sulle differenze tra la parete aortica dilatata dei portatori di valvola aortica tricuspide (TAV) e bicuspide (BAV),vi sono ancora delle incertezze tra le caratteristiche istologiche dell’aortopatia associata a BAV.Scopo dello studio:obiettivo di questo lavoro è identificare le caratteristiche istologiche della parete aortica a rischio evolutivo in termini di dilatazione/rottura aortica,studiando gruppi omogenei di pazienti chirurgici con BAV, secondo il Documento di Consenso sulla patologia chirurgica aortica, recentemente pubblicato,in cui è stato proposto un nuovo sistema di nomenclatura e classificazione della patologia degenerativa aortica. Inoltre, ci siamo concentrati nell’identificazione di nuove mutazioni genetiche a carico di NOTCH 1, associato a BAV. Materiali e metodi: Il protocollo di studio GISSI OUTLIERS VAR è stato disegnato come uno studio prospettico longitudinale con 4 piccoli gruppi omogenei di pazienti affetti da BAV, con campioni aortici raccolti in 13 centri cardiologici italiani nel 2013-2014, dopo diagnosi ecocardiografica di BAV ed indicazione chirurgica, come segue: 1. BAV con rigurgito aortico associato (13 pazienti);2. BAV con normale funzione valvolare, ma associata dilatazione aortica (15 pazienti);3. BAV sia con rigurgito valvolare sia con dilatazione aortica (20 pazienti);4. BAV con stenosi aortica isolata in pazienti sopra i 60 anni (14 pazienti).Come controlli sono stati selezionati 62 campioni aortici di pazienti sottoposti a sostituzione dell’aorta ascendente per aneurisma non infiammatorio portatori di TAV per la valutazione delle differenze istopatologiche rispetto agli aneurismi dell’aorta ascendente in portatori di BAV, in termini di frammentazione e/o perdita delle fibre elastiche (EFFL), perdita dei nuclei delle cellule muscolari lisce (SMNL),accumulo di matrice extracellulare mucoide (MEMA),intralamellare (I) o translamellare (T).Tutti i campioni di aorta ascendente e di valvole aortiche (in caso di associata sostituzione valvolare aortica) sono stati esaminati e descritti.Sono stati raccolti dati clinici, demografici e di imaging dei pazienti. E’ stata effettuata anche la genotipizzazione dei pazienti con BAV per il gene NOTCH1.Risultati:Utilizzando la nuova nomenclatura e le nuove definizioni non ci sono differenze statisticamente significative in termini di MEMA, SMNL, EFFL, tra i 4 gruppi con BAV, mentre dal raffronto tra il gruppo con BAV e il gruppo con TAV insufficienti è emerso un aumento del grado di perdita delle fibre elastiche nei TAV, standardizzato per età;gli altri parametri istologici non presentano differenze statisticamente significative tra i due gruppi, a causa della differente età dei pazienti delle due coorti.Conclusioni:non vi sono differenze dei parametri istologici tra i 4 gruppi BAV, ma prevale un grado aumentato nei TAV insufficienti.Maggior numerosità campionaria e maggior omogeneità d'età tra le coorti confrontate sono necessari.La genotipizzazione dei BAV ha trovato 11 nuove varianti di NOTCH1, aprendo nuove prospettive diagnostico-terapeutiche.

Aortopatia e valvola aortica bicuspide: correlazione tra alterazioni istopatologiche, disfunzione valvolare e dilatazione dell'aorta ascendente

MASSIMO, FEDERICO
2021/2022

Abstract

Background: Bicuspid aortic valve (BAV) is the most common congenital valvular disease, affecting up to 2% of the general population. BAV is associated with various complications including aortic stenosis, aortic regurgitation, infective endocarditis and progressive aortic dilatation at risk of dissection, regardless of valve function. The mechanisms underlying BAV-associated aortopathy are poorly understood, whether hemodynamic or related to a common developmental disease leading to an intrinsic weakness of the aortic wall. Cardiac neural crest cells and second heart field-derived cell populations both contribute to the interstitial cells of the aortic valves and the medial smooth muscle cells (SMCs) of the aorta. Although many studies have focused on the differences between the dilated tricuspid aortic valve (TAV) and BAV aortic wall, there is still uncertainty on the histological characteristics of the BAV aortopathy. Objective: The aim of the present work is identifying histological features of aortic wall at risk of evolution in terms of aortic dilatation/rupture, studying homogeneous groups of surgical patients with BAV according to the recently published Consensus Document on the surgical pathology of the aorta, which proposed a new nomenclature and grading system for degenerative aortic disease. Moreover, we sought to identify genetic mutations in NOTCH1 associated to BAV. Material and method: The GISSI OUTLIERS VAR protocol was designed as a prospective longitudinal study on 4 small groups of surgical patients affected by BAV, with aortic specimens collected from 13 cardiac centers in Italy in the time interval 2013-2014 after echocardiographic diagnosis of BAV and indication to surgery, as follows: 1. BAV with isolated regurgitation (13 patients);2. BAV with normal valvular function but associated aorta dilatation (15 patients); 3. BAV with both valve regurgitation and aortic dilatation (20 patients);4. BAV with isolated stenosis in over 60 years old patients (14 patients). As controls, 62 consecutive aortic specimens from patients underwent ascending aorta replacement due to non-inflammatory aneurysm with a TAV were selected to evaluate the histopathology differences with BAV-related ascending aorta aneurysm, in terms of elastic fiber fragmentation and/or loss (EFFL); smooth muscle nuclei loss (SMNL); mucoid extracellular matrix accumulation (MEMA), intralamellar (I) or translamellar (T). All excised ascending aortas and aortic valves (in case of associated aortic valve replacement) were examined and described. Clinical data were collected, including patient’ demographics and imaging studies. BAV patients were genotyped for the NOTCH1 gene. Results: Using the new nomenclature and definitions of ascending aortic disease, we demonstrate that there are not statistically significant differences among MEMA, SMNL, EFFL in the four BAV’s group. As a result of comparison between insufficient BAV and TAV’s patients we found a higher grade of elastic fiber loss in TAV’s patients rather than in BAV’s, standardized for age. Other histological markers are not statistically significant between the two groups, due to different age in the two cohorts.Conclusions: Using histological markers of aortic wall alterations we did not find any statistically significant difference among the 4 BAV’ s clinical groups. An important increase of elastic fibers’ loss score was found in TAV’s patients with valve insufficiency as compared to BAV’s with valve insufficiency, but no statistically significant difference has been detected for other histological markers. A greater homogeneity in age of the two groups and wider populations are needed for future studies regarding BAV associated wall aortic diseases.From the genetic viewpoint, we found 11 new variants of NOTCH1 gene, improving the knowledge of genetic pathological variants. This could encourage new perspectives for future diagnosis.
Dipartimento di Medicina - DIMED
2021
Aortopathy and bicuspid aortic valve: correlation between histopathological features, valve dysfunction and ascending aorta dilatation
Presupposti: BAV è la più comune patologia valvolare congenita, che coinvolge fino al 2% della popolazione generale.BAV è associata a varie complicazioni, tra cui stenosi aortica, rigurgito aortico,endocardite infettiva e dilatazione aortica progressiva a rischio di dissezione, a prescindere dalla funzione valvolare.I meccanismi che sottendono l’aortopatia associata a BAV sono tutt’oggi scarsamente compresi, ossia se di natura emodinamica o se associati ad una patologia con un’evoluzione comune,che comporta un indebolimento intrinseco della parete aortica.Le cellule cardiache della cresta neurale e le popolazioni cellulari derivate da altri campi cardiaci secondari contribuiscono entrambe alla formazione delle cellule interstiziali delle valvole aortiche e delle cellule muscolari lisce della tonaca media dell’aorta (SMC).Sebbene molti studi si siano focalizzati sulle differenze tra la parete aortica dilatata dei portatori di valvola aortica tricuspide (TAV) e bicuspide (BAV),vi sono ancora delle incertezze tra le caratteristiche istologiche dell’aortopatia associata a BAV.Scopo dello studio:obiettivo di questo lavoro è identificare le caratteristiche istologiche della parete aortica a rischio evolutivo in termini di dilatazione/rottura aortica,studiando gruppi omogenei di pazienti chirurgici con BAV, secondo il Documento di Consenso sulla patologia chirurgica aortica, recentemente pubblicato,in cui è stato proposto un nuovo sistema di nomenclatura e classificazione della patologia degenerativa aortica. Inoltre, ci siamo concentrati nell’identificazione di nuove mutazioni genetiche a carico di NOTCH 1, associato a BAV. Materiali e metodi: Il protocollo di studio GISSI OUTLIERS VAR è stato disegnato come uno studio prospettico longitudinale con 4 piccoli gruppi omogenei di pazienti affetti da BAV, con campioni aortici raccolti in 13 centri cardiologici italiani nel 2013-2014, dopo diagnosi ecocardiografica di BAV ed indicazione chirurgica, come segue: 1. BAV con rigurgito aortico associato (13 pazienti);2. BAV con normale funzione valvolare, ma associata dilatazione aortica (15 pazienti);3. BAV sia con rigurgito valvolare sia con dilatazione aortica (20 pazienti);4. BAV con stenosi aortica isolata in pazienti sopra i 60 anni (14 pazienti).Come controlli sono stati selezionati 62 campioni aortici di pazienti sottoposti a sostituzione dell’aorta ascendente per aneurisma non infiammatorio portatori di TAV per la valutazione delle differenze istopatologiche rispetto agli aneurismi dell’aorta ascendente in portatori di BAV, in termini di frammentazione e/o perdita delle fibre elastiche (EFFL), perdita dei nuclei delle cellule muscolari lisce (SMNL),accumulo di matrice extracellulare mucoide (MEMA),intralamellare (I) o translamellare (T).Tutti i campioni di aorta ascendente e di valvole aortiche (in caso di associata sostituzione valvolare aortica) sono stati esaminati e descritti.Sono stati raccolti dati clinici, demografici e di imaging dei pazienti. E’ stata effettuata anche la genotipizzazione dei pazienti con BAV per il gene NOTCH1.Risultati:Utilizzando la nuova nomenclatura e le nuove definizioni non ci sono differenze statisticamente significative in termini di MEMA, SMNL, EFFL, tra i 4 gruppi con BAV, mentre dal raffronto tra il gruppo con BAV e il gruppo con TAV insufficienti è emerso un aumento del grado di perdita delle fibre elastiche nei TAV, standardizzato per età;gli altri parametri istologici non presentano differenze statisticamente significative tra i due gruppi, a causa della differente età dei pazienti delle due coorti.Conclusioni:non vi sono differenze dei parametri istologici tra i 4 gruppi BAV, ma prevale un grado aumentato nei TAV insufficienti.Maggior numerosità campionaria e maggior omogeneità d'età tra le coorti confrontate sono necessari.La genotipizzazione dei BAV ha trovato 11 nuove varianti di NOTCH1, aprendo nuove prospettive diagnostico-terapeutiche.
Aortopatia
Valvola aortica
Bicuspide
BASSO, CRISTINA
RIZZO, STEFANIA
Lauree magistrali a ciclo unico
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Utilizza questo identificativo per citare o creare un link a questo documento: https://hdl.handle.net/20.500.12608/30994