Alterazioni stromali midollari nella mielofibrosi primitiva e secondaria: caratterizzazione clinicopatologica e implicazioni prognostiche

Background. Myeloproliferative neoplasms (MPNs) with fibrosis include Primary Myelofibrosis (PMF) and the fibrotic stage of other MPNs (i.e. Secondary Myelofibrosis; SMF). The prognostic stratification of PMF/SMF is based on integrated clinical-laboratory scores, including the International Prognostic Scoring System (IPSS). At present, little is known on the prognostic value of BM stromal changes in PMF/SMF and on their possible relationships with IPSS. Study aims. This study aims at: (i) describing the clinic-pathological features of PMF/SMF; (ii) evaluating BM stromal changes in PMF/SMF; (iii) defining the prognostic value of BM stromal changes and of other clinic-laboratory parameters. Material & Methods. A retrospective series of 103 cases of PMF/SMF was retrieved from the archives of the Pathology Unit of Padova University Hospital (Padova - Italy). Inclusion criteria were set as follows: (i) age >18 years; (ii) clinic-pathological diagnosis of PMF/SMF; (iii) availability of clinical and therapeutic data (including IPSS score); (iv) clinical follow-up ≥3 months. In all suitable cases, BM stromal changes were assessed by an integrated histological score (RCO score), considering reticulin fibrosis, collagen deposition and osteosclerotic changes. For each patient, the RCO score was correlated with clinical and laboratory findings and with survival data. Statistical analyses were performed using the Student’s t test and Fisher’s exact test for quantitative and qualitative variables, respectively. Survival analyses were conducted using the Kaplan-Meyer method and log-rank test. Results. This study considered 68/103 (66%) cases of PMF and 35/103 (34%) cases of SMF, with mean age at diagnosis of 68,4 years. The PMF subgroup included 28/68 (41%) patients with pre-fibrotic disease and 40/68 (59%) patients with overt BM fibrosis. Compared to early PMF, fibrotic stage disease had reduced haemoglobin and platelet levels and higher circulating blasts at diagnosis. By contrast, fibrotic stage PMF and SMF had overlapping clinical and laboratory features. Histological evaluation documented mild (RCO score ≤4) and severe (RCO score >5) stromal changes in 44/101 (44%) and 57/101 (56%) cases, respectively. High RCO scores were associated with higher incidence of splenomegaly and circulating blasts. By univariate analysis, the RCO score was significantly associated with outcome. By multivariate analysis, such an association was lost and only the IPSS independently correlated with outcome. In high-risk (Int-2/High) IPSS categories, the RCO score maintained its prognostic value and allowed a better stratification of patients. Conclusions. PMF and SMF are clinically and histologically heterogeneous diseases. The evaluation of BM stromal changes (RCO score) correlates with specific clinical-laboratory features and may contribute to the prognostic stratification of high-risk IPSS patients. Further studies on larger cohorts of patients are needed to confirm these preliminary results.

Presupposti dello studio. Le neoplasie mieloproliferative (MPN) con fibrosi midollare comprendono la Mielofibrosi Primitiva (PMF) e Mielofibrosi secondarie (SMF) ad altre MPN. La stratificazione prognostica della PMF/SMF si basa sulla valutazione integrata di parametri clinico-laboratoristici. Lo score prognostico maggiormente utilizzato nella PMF/SMF è l’International Prognostic Scoring System (IPSS). Poco si sa sul valore prognostico delle alterazioni stromali midollari in corso di Mielofibrosi e su possibili correlazioni con lo score IPSS. Scopo dello studio. Il presente studio ha lo scopo di: (i) descrivere le caratteristiche clinico-patologiche della PMF/SMF; (ii) valutare le alterazioni stromali midollari in corso di PMF/SMF; (iii) definire il ruolo prognostico delle alterazioni stromali midollari e di altri parametri clinico-laboratoristici in corso di PMF/SMF. Materiali e metodi. Questo studio ha considerato una serie retrospettiva di 103 casi di Mielofibrosi (PMF/SMF), diagnosticate presso l’U.O.C. di Anatomia Patologica dell’Azienda Ospedale Università di Padova. Ai fini dello studio, sono stati adottati i seguenti criteri di inclusione: (i) età >18 anni; (ii) diagnosi clinico-patologica di PMF o SMF; (iii) disponibilità di dati clinico/ terapeutici e dello score IPSS; (iv) follow-up clinico di almeno 3 mesi. In tutti i casi disponibili è stato valutato uno score integrato delle alterazioni stromali midollari (score RCO). Lo score RCO è stato correlato con i dati clinico-laboratoristici e di sopravvivenza. Le analisi statistiche sono state eseguite mediante test per il confronto tra variabili quantitative (test t di Student) e qualitative (test esatto di Fisher). Gli studi di sopravvivenza sono stati condotti mediante metodo di Kaplan-Meyer e test log-rank. Risultati. La popolazione dello studio era composta da 68/103 (66%) casi di PMF e 35/103 (34%) casi di SMF, con età media alla diagnosi di 68,4 anni. I casi di PMF comprendevano forme pre-fibrotiche (28/68 [41%] casi) e forme con fibrosi avanzata (40/68 [59%] casi). Le PMF con fibrosi di grado severo erano caratterizzate da maggior blastosi periferica e ridotti livelli di emoglobina e piastrine alla diagnosi. PMF in fase avanzata e SMF avevano caratteristiche clinico-laboratoristiche sovrapponibili. La stratificazione dei pazienti in base allo score RCO ha documentato lievi alterazioni stromali (score RCO ≤4) in 44/101 casi (44%) e alterazioni stromali severe (score RCO >5) in 57/101 (56%) casi. I pazienti con alto score RCO si presentavano più frequentemente con splenomegalia e blastosi periferica. In analisi univariata, lo score RCO era significativamente associato all’outcome dei pazienti. In analisi multi-variata, tale associazione era persa e l’unico parametro indipendentemente associato alla prognosi era lo score IPSS. L’applicazione dello score RCO a specifiche categorie IPSS (Int-2/High) contribuiva tuttavia a una miglior stratificazione prognostica dei pazienti. Conclusioni. La PMF e la SMF sono malattie clinicamente e istologicamente eterogenee. La valutazione integrata delle alterazioni stromali midollari (score RCO) correla con specifiche caratteristiche clinico-laboratoristiche della malattia. Per quanto non indipendentemente correlato all’outcome, lo score RCO contribuisce alla stratificazione prognostica di pazienti con categorie di rischio IPSS intermedio/elevato. Ulteriori studi su più ampie coorti di pazienti sono necessari per confermare questi risultati preliminari.