Gli aggregati di α-sinucleina inducono ferroptosi: interazione tra calcio, ferro e perossidazione lipidica

Con il termine sinucleinopatie si fa riferimento ad un insieme di patologie caratterizzate dal misfolding della proteina α-sinucleina, con conseguente formazione di aggregati ad azione neurotossica. Sempre più evidenze suggeriscono che la citotossicità indotta da questi aggregati risieda nelle protofibrille solubili formatesi nella fase iniziale del processo di aggregazione, ma i meccanismi con cui svolgono tale azione sono ancora poco compresi. Nel presente elaborato viene analizzato un articolo nel quale vengono utilizzate iPSC per modellizzare le sinucleinopatie e indagarne i meccanismi. In particolare, nel lavoro preso in considerazione vengono studiate le proprietà di oligomeri solubili di α-sinucleina, formatisi endogenamente come conseguenza di un sovra-dosaggio del gene codificante la proteina, e il loro ruolo nell’indurre patogenesi. Nello specifico, è stata confermata la capacità degli oligomeri di aumentare la velocità di produzione di specie reattive dell’ossigeno, le quali hanno un ruolo diretto nell’alterare lo stato ossidativo dei lipidi di membrana. Nelle membrane perossidate vengono conseguentemente alterate alcune proprietà funzionali, e queste alterazioni inducono, tra le altre cose, la capacità di legare gli oligomeri. Questi oligomeri possono poi inserirsi nella membrana agendo come pori, alterandone la permeabilità agli ioni quali ad esempio il calcio, a seguito di stimoli depolarizzanti. Infine, poiché la produzione di specie reattive dell’ossigeno è catalizzata dalla presenza di ferro, e poiché chelanti del ferro o inibitori della perossidazione lipidica comportano una riduzione nel livello di morte cellulare analoga a quella che è osservata anche in seguito all’aggiunta di inibitori della ferroptosi, i ricercatori suggeriscono che gli oligomeri portino a morte cellulare anche tramite ferroptosi.