Espressione immunoistochimica del recettore tipo B dell’endotelina (ETBR) nel melanoma orale del cane

Canine oral malignant melanoma (OMM) is the most common oral cancer in dogs representing 35% of all oral neoplasms. OMMs are locally aggressive with high metastatic potential, local bone involvement and mean survival time of 65 days without treatment. In addition to diagnosis, histopathology allows the evaluation of some negative prognostic factors such as incomplete surgical margins, mitotic index ≥ 4/10 HPF, nuclear atypia, metastasis and immunohistochemical expression of Ki67 index. Although the high aggressiveness of OMM is unanimously, with the exception of Ki67 index, there are currently no prognostic markers able to predict more precisely and specifically its clinical behavior. Human and canine melanoma shows several homologies and canine OMM imitates the malignant behavior of mucosal human melanoma. Many studies indicate that growth rate and metastatic potential of human malignant melanoma depend on the development of an angiogenic phenotype; moreover, recent evidence indicates that the overexpression of the endothelin receptor type B (ETBR) is associated with tumor progression. No studies on ETBR expression in OMM have been reported to date. In mammals, endothelins are a peptides family divided into three isoforms: ET-1, ET-2 and ET-3 and expressed by a variety of cells. Endothelins determine numerous effects by binding to their G-protein-coupled receptors (ETR) ETAR and ETBR, widely distributed in many cells and tissues with marked difference. The aim of our study is to evaluate the possible role of angiogenesis as a prognostic factor in canine OMM by specifically investigating the immunohistochemical expression of ETBR. An intense expression of ETBR is observable both in neoplastic and stromal cells and also in mucosal keratinocytes. We have demonstrated a previously unreported expression of ETBR in canine mammary adenoma. Our results confirm that in OMM angiogenesis plays an important role in tumor development; however, we have not found any prognostic correlation between ETBR immunoreactivity and tumor behavior intended as mean survival time. Further studies are necessary to investigate new angiogenetic prognostic markers in canine OMM.

Il melanoma maligno orale (MMO) è il tumore orale più comune nel cane poiché rappresenta il 35% di tutte le neoplasie orali. I MMO sono localmente aggressivi con potenziale metastatico elevato, frequente coinvolgimento osseo e un tempo di sopravvivenza medio senza trattamento di 65 giorni. Oltre alla diagnosi, l’istopatologia permette la valutazione di alcuni fattori prognostici sfavorevoli quali margini chirurgici incompleti, indice mitotico ≥ 4/10 HPF, atipia nucleare, metastasi ed espressione immunoistochimica dell’indice Ki67. Nonostante sia unanimemente accettata l’elevata aggressività del MMO, se si eccettua l’indice di Ki67, non esistono attualmente marker prognostici in grado di predirne in modo più preciso e specifico il comportamento clinico. Il melanoma umano e canino mostrano omologie e, in particolare, il MMO canino mima il comportamento maligno del melanoma umano mucosale. Numerosi studi indicano che la crescita e le metastasi del melanoma maligno umano dipendono dallo sviluppo di un fenotipo angiogenico; inoltre, le ultime evidenze dimostrano che sovra-esprime il recettore dell’endotelina tipo B (ETBR), associandolo alla progressione tumorale. Tuttavia, nella letteratura pubblicata non ci sono studi a riguardo per il MMO canino. Nei mammiferi le endoteline sono una famiglia di peptidi suddivisa in tre isoforme: ET-1, ET-2 ed ET-3, espresse da una varietà di cellule. Esercitano numerosi effetti legandosi ai loro recettori accoppiati a proteine G (ETR): ETAR ed ETBR che sono ampiamente distribuiti, sebbene con marcata differenza, in molte cellule e tessuti. Lo scopo del nostro studio è valutare il possibile ruolo dell’angiogenesi come fattore prognostico nel MMO canino ovvero, nello specifico, indagare l’espressione immunoistochimica di ETBR. Una intensa espressione di ETBR è osservabile sia nelle cellule neoplastiche che nelle stromali, ma anche nei cheratinociti mucosali. Abbiamo inoltre dimostrato l’espressione di ETBR nell’adenoma mammario canino, dato non ancora riportato in letteratura. Lo studio conferma che il MMO esprime i fattori angiogenici; tuttavia, i risultati emersi non evidenziano alcuna correlazione prognostica tra immunoreattività ad ETBR e comportamento tumorale inteso come tempo medio di sopravvivenza. Ulteriori studi saranno necessari per indagare nuovi markers prognostici angiogenetici espressi nel MMO canino.