Tunneling nanotubes: una possibile via di trasmissione dell’α-sinucleina implicata nella malattia di Parkinson

Il citoscheletro è composto da tre strutture principali: microfilamenti di actina, filamenti intermedi e microtubuli di tubulina. Alcuni geni mutati in forme genetiche di malattie neurodegenerative, inclusa la malattia di Parkinson, sono coinvolti nella regolazione di struttura e funzionalità di microtubuli e dei microfilamenti di actina. In particolare, considerando il morbo di Parkinson, viene evidenziata l’importanza, nell’evolversi della malattia, di una proteina prodotta dai neuroni e responsabile del controllo del traffico di neurotrasmettitori a livello sinaptico: α-sinucleina. Questa è una proteina facente parte della categoria delle prion-like proteins, insieme ad altre (β-amiloidi e proteine tau) che sono implicate nella propagazione di malattie neurodegenerative. L’α-sinucleina, in condizioni patologiche, può formare, all’interno dei neuroni, degli aggregatici proteici, che coinvolgono anche altre proteine, definiti corpi di Lewy, che vanno ad interferire nella comunicazione tra neuroni, fino a provocare la morte del neurone stesso. Essendo una prion-like protein, l’α-sinucleina condivide diverse caratteristiche con i prioni, tra cui, la principale, è quella di auto-propagarsi. L’α-sinucleina patologica (cioè in una conformazione amiloidogenica) può trasferirsi da un neurone all’altro e in questo modo reclutare α-sinucleina fisiologica del neurone ricevente. Com’è possibile che α-sinucleina venga trasmessa per permettere la propagazione della patologia? Le vie utilizzate da tale proteina potrebbero essere diverse, tra cui la via secretoria attraverso esocitosi/endocitosi soprattutto a livello sinaptico. Tuttavia, recentemente sono stati scoperti dei nuovi meccanismi di trasporto dell’α-sinucleina, ovvero i Tunneling Nanotubes (TNTs). Si tratta di strutture formate a partire dal citoscheletro, ma che al tempo stesso si differenziano da altri elementi citoscheletrici quali filopodi o cilia. I TNTs sono strutture tubulari composte da F-actina, ma in alcune linee cellulari possono essere composti da F-actina e microtubuli. I TNTs sono protrusioni della membrana che rimangono sospesi al di sopra del substrato e mettono in comunicazione le cellule attraverso la condivisione del citoplasma, partecipando alla comunicazione cellulare non solo in condizioni fisiologiche, ma anche patologiche. Molto importanti sono i TNTs che mettono in comunicazione la microglia, il principale elemento cellulare che si occupa della clearance degli aggregati proteici nel SNC limitando la diffusione del morbo di Parkinson. Uno studio recente ha messo in evidenza che, in condizioni patologiche, quando la microglia fatica ad eliminare gli aggregati di α-sinucleina, essa attua un percorso alternativo che consiste proprio nella formazione di TNTs attraverso i quali l’α-sinucleina viene trasferita alle cellule vicine per condividere il carico degradativo attraverso le vie lisosomiali. Allo stesso tempo, la presenza di α-sinucleina induce una produzione massiva di ROS portando ad un’amplificazione del danno mitocondriale: le cellule sane, oltre a farsi carico della degradazione, posso anche fornire attraverso TNTs mitocondri intatti alle cellule che invece contengono aggregati fibrillari. Tuttavia, nonostante i TNTs possano sembrare un’ottima soluzione per potenziare l’eliminazione di forme patologiche di α-sinucleina e limitare la morte cellulare, al tempo stesso aiutano la malattia a progredire attraverso il trasferimento trans-cellulare, soprattutto se il processo viene attuato tra cellule neuronali.