In vitro anticancer activity of modified human serum albumin nanoparticles loaded with paclitaxel prodrug and navoximod

Recently, chemotherapy and immunotherapy have been investigated in a combinatorial approach to enhance immunogenicity towards the immunosuppressive tumour microenvironment (ITM), achieve superior therapeutic effects and prevent cancer relapse. Paclitaxel (PTX) is an antimitotic cytotoxic agent that interrupts tumour cell growth and induces immunogenic cell death (ICD). Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO1) is an immunosuppressive enzyme often over-expressed in tumour cells. It converts the essential amino acid Tryptophan into Kynurenine, leading to effector T cells apoptosis and regulatory T cells proliferation. In this project, two human serum albumin-based nanoparticles (HSA NPs), co-delivering an ITM-responsive PTX prodrug (PTX2MAL) and the IDO1-selective inhibitor Navoximod (NLG919), have been tested in vitro to assess IDO1 inhibition and cytotoxicity through colorimetric assays. Data shown that NPs suppress tryptophan conversion and reduce cell viability with comparable efficacy to NLG919 and PTX2MAL delivered in the free forms, respectively. Moreover, PTX2MAL showed similar cytotoxicity to PTX free, corroborating its effective activation under the reducing tumour microenvironment. These preliminary in vitro results shown the potential of these albumin NP formulations for an immunochemotherapy therapeutic scheme, which needs to be further evaluated, in more complex culture models such as 3D tumour spheroids, before the in vivo translation to assess effective ITM reversion.

Recentemente la chemioterapia e l’immunoterapia sono state studiate in un approccio complementare per migliorare l’immunogenicità verso il microambiente tumorale immunosoppressivo (ITM), ottenere migliori risultati terapeutici e prevenire la ricaduta del cancro. Paclitaxel (PTX) è un farmaco antimitotico citotossico che interrompe la crescita delle cellule tumorali e induce la morte cellulare immunogenica (ICD). L’ Indoleamina 2,3 diossigenasi (IDO1) è un enzima immunosoppressivo spesso sovra espresso nelle cellule tumorali. Esso converte l’amminoacido essenziale Triptofano in Chinurenina, conducendo all’apoptosi delle cellule T effettrici e alla proliferazione delle cellule T regolatorie. In questo progetto, due nanoparticelle a base di albumina umana (HSA NPs) che co-trasportano il chemioterapico Paclitaxel (PTX) sotto forma di prodrug (PTX2MAL), attivato in presenza dell’ITM, e l’inibitore specifico di IDO1 Navoximod (NLG919), sono state testate in vitro per valutare l'inibizione di IDO1 e la citotossicità mediante saggi colorimetrici. I dati mostrano che le NPs sopprimono la conversione del Triptofano e riducono la sopravvivenza cellulare con efficacia comparabile ai trattamenti di solo NLG919 e PTX2MAL rispettivamente. In aggiunta, PTX2MAL mostra un livello di citotossicità simile a quello di PTX da solo, confermando la sua effettiva attivazione in presenza del microambiente tumorale riducente. Questi risultati preliminari in vitro mostrano le potenzialità dell’uso di queste formulazioni sotto forma di NP per un approccio terapeutico immunochemioterapico, il quale necessita di valutazioni più approfondite, in modelli più complessi di colture 3D come gli sferoidi tumorali, prima del trasferimento in vivo al fine di valutare l’effettiva regressione dell’ITM.