Studio dose-effetto di micro-distrofina somministrata per via sistemica nel modello murino mdx della distrofia muscolare di Duchenne

Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a rare degenerative neuromuscular disease with an X-linked recessive mechanism; mutations in the gene encoding dystrophin cause the formation of a non-functional truncated protein or the absence of the protein itself. rAAVrh74, a non-toxic vector of adeno-associated virus (AAV), containing a human micro-dystrophin trans gene driven by a skeletal and cardiac muscle-specific promoter (MHCK7) was designed . To test the efficacy of rAAVrh74.MHCK7.micro-dystrophin, systemic injections in mdx mice at low, intermediate and high doses were evaluated. Three months after starting treatment, specific force increased in the diaphragm and anterior tibial muscle, with intermediate doses, reaching the levels observed in wild type mice. At the histological level, a reduction in fibrosis and normalization of the size of the myofibers is observed, especially in the diaphragm. Ultimately, this preclinical study demonstrates the safety and efficacy of systemic administration of high-dose micro-dystrophin vector AAV.MHCK7, supporting the initiation of a Phase I / II study on safe application of the method in patients. humans with DMD.

La distrofia muscolare di Duchenne (DMD) è una rara malattia neuromuscolare degenerativa con meccanismo recessivo legato all’X; mutazioni a livello del gene codificante la distrofina causano la formazione di una proteina tronca non funzionale o l’assenza della proteina stessa. Per il ripristino della proteina carente è stato progettato rAAVrh74, un vettore di virus adeno-associato (AAV), di cui si segnala l’assenza di tossicità, contenente un transgene della micro-distrofina umana la cui sequenza è stata indirizzata per mezzo di un promotore specifico per il muscolo scheletrico e cardiaco, MHCK7. Per testare l'efficacia di rAAVrh74.MHCK7.micro-distrofina, sono state valutate iniezioni sistemiche nei topi mdx a dosi basse, intermedie ed elevate. A tre mesi dall’inizio del trattamento, la forza specifica è aumentata nel diaframma e nel muscolo tibiale anteriore, con dosi intermedie, raggiungendo i livelli osservati nel topo wild type. A livello istologico si osserva, in particolar modo nel diaframma, una riduzione della fibrosi e la normalizzazione delle dimensioni delle miofibre. In definitiva, questo studio preclinico dimostra la sicurezza e l'efficacia della somministrazione sistemica del vettore rAAV.MHCK7.micro-distrofina ad alte dosi, a sostegno dell'inizio di uno studio di Fase I/II sull’applicazione del metodo in sicurezza nei pazienti umani con DMD.