Sviluppo e implementazione di una scoring function basata sulle fingerprint d'interazione in protocolli computazionali per il Drug Discovery

The interaction between a molecule and its target can be described in several ways. From a computational point of view, a convenient way to represent this type of interaction is portrayed by interaction fingerprints. An interaction fingerprint is a numerical vector that encodes the three-dimensional information about the determinants of interaction between a protein and a ligand in a more convenient mono-dimensional form, i.e., the numerical vector, that can be easily manipulated and stored for various types of analysis. As part of the rational drug discovery process, various computational methods are used to evaluate both the quality and persistence of the drug-receptor interaction, such as docking and molecular dynamics. One of the main problems in the rational development of new drugs is to evaluate, both qualitatively and quantitatively, the interaction between a drug and its target. Usually, mathematical functions are used for this purpose, such as the scoring functions used in docking, or methods for estimating the free energy of binding such as MMGBSA. However, despite their usefulness, these methods suffer from some major limitations, such as being strongly dependent on the molecular weight of investigated compounds. In the context of approaches such as docking and molecular dynamics, it would therefore be useful to evaluate the use of an alternative metric that is independent from the dimension of investigated compounds and that only evaluates the quality of the interactions that this is able to make with the target. For this reason, during this thesis project, a scoring function based on the comparison between interaction fingerprints named IFPCS was developed and applied to two different structure-based computational protocols: in the first application, the fingerprint-based scoring function was incorporated in a semi-automatized pipeline for fragment-based de-novo drug design, while in the second case it was embedded in a molecular dynamics-based workflow for the qualitative determination of ligands residence time. For both applications, the protein kinase CK1δ, a relevant pharmaceutical target for neurodegenerative diseases, was selected as a case study.

L’interazione tra farmaco e recettore può essere descritta in vari modi. Dal punto di vista computazionale, un modo conveniente per rappresentare questo tipo di interazione è rappresentato dalle fingerprint d’interazione. Una fingerprint d’interazione è un vettore numerico che codifica in forma monodimensionale un’informazione tridimensionale che deriva dalle proprietà interattive del ligando con il target. Nell’ambito del processo razionale di Drug Discovery si utilizzano vari metodi computazionali per valutare sia la qualità che la persistenza dell’interazione farmaco-recettore, come ad esempio il docking e la dinamica molecolare. Uno dei problemi principali che si ha nello sviluppo razionale di nuovi farmaci è quello di valutare quantitativamente e qualitativamente l’interazione tra la molecola e il suo target. Solitamente si utilizzano funzioni matematiche come le scoring function utilizzate nel docking, o metodi per la stima del ΔG di binding. Questi metodi, però, non sempre rappresentano la scelta migliore, perché hanno grosse limitazioni, come ad esempio, essere fortemente influenzati dal peso molecolare. Nell’ambito di approcci come docking e dinamica molecolare, quindi, potrebbe essere utile valutare, in determinati casi, l’utilizzo di una metrica alternativa che si sleghi dalla dimensione del composto e che vada a valutare esclusivamente la qualità delle interazioni che questo riesce ad intrattenere con il suo target. Per questo motivo, nel corso del progetto di tesi è stata sviluppata una scoring function basata sul confronto delle fingerprint d’interazione tra un composto reference e un composto query e, nell’ambito del progetto sono stati proposti due possibili ambiti di applicazione: il primo legato ad un protocollo per il design fragment-based della proteina chinasi CK1δ, mentre nel secondo caso è stata applicata a un protocollo basato sulla dinamica molecolare per la determinazione qualitativa del residence time dei ligandi utilizzando sempre come caso di studio la proteina chinasi CK1δ.