CANVAS-spectrum disorders: correlazione tra neuroimaging, fenotipo ed espansione biallelica intronica AAGGG nel gene RFC1

Introduzione: La sindrome dell’atassia cerebellare con neuronopatia e areflessia vestibolare bilaterale è una patologia neurologica ereditaria lentamente progressiva con esordio in età adulta. È caratterizzata da atassia cerebellare, disfunzione vestibolare bilaterale e alterazione della sensibilità. Inizialmente descritta nel 1991, successivamente è stata riconosciuta come una sindrome genetica autosomica recessiva. Soltanto nel 2019, è stata scoperta l’espansione ripetuta biallelica intronica del pentanucleotide AAGGG, nel gene codificante la subunità 1 del fattore di replicazione C (RFC1), come causa della sindrome. In seguito all’identificazione dell’eziologia genetica, lo spettro fenotipico si è ampliato sensibilmente, motivo per cui è stato introdotto il termine CANVAS-spectrum disorders, includendo anche pazienti con atassia cerebellare o neuronopatia sensitiva isolate e pazienti con manifestazioni aggiuntive come tosse cronica, segni piramidali, disfunzione del sistema autonomo e parkinsonismo. Scopi dello studio: Scopo dello studio è la caratterizzazione fenotipica di pazienti con malattia dello spettro CANVAS geneticamente confermata. Il primo obiettivo è definire il quadro neurologico con il supporto di dati neuroradiologici ed elettrofisiologici. Il secondo obiettivo è studiare la funzione uditiva e vestibolare con tecniche specializzate per indagare la riflettività vestibolare. Materiali e metodi: Sono stati arruolati 19 pazienti CANVAS (12 donne, 7 uomini, età media 68 anni) con diagnosi geneticamente confermata. Altre cause di neuronopatia acquisita ed ereditaria sono state escluse. La risonanza magnetica cerebrale è stata eseguita in 16 pazienti e un sottogruppo di 2 soggetti è stato sottoposto a un follow-up radiologico. Quattordici pazienti CANVAS e 22 soggetti con altre neuropatie assonali acquisite ed ereditarie sono stati sottoposti a valutazione neurofisiologica, mentre l’ecografia di nervo ai quattro arti è stata eseguita in 13 pazienti CANVAS e in 19 soggetti con altre neuropatie assonali. Le funzioni audiologica e vestibolare sono state valutate in 11 pazienti CANVAS e in un gruppo di 9 soggetti con altre neuropatie ereditarie. Risultati: Sedici pazienti hanno riferito instabilità della marcia, sintomo d’esordio in 13 pazienti. Sono stati riportati anche sintomi sensitivi, oscillopsia, disturbi disautonomici, disartria e disfagia. Cinque pazienti lamentavano tosse cronica secca che precedeva di decenni l'esordio della malattia. Alla risonanza magnetica cerebrale sono state osservate atrofia cerebellare del verme ed emisferica rispettivamente in 6 e 3 soggetti e atrofia della componente vestibolare dell’VIII nervo cranico in 8 pazienti. L'ecografia di nervo ha mostrato in 8/13 pazienti CANVAS una cross sectional area (CSA) inferiore rispetto ai soggetti con altre neuropatie assonali acquisite ed ereditarie. Nel gruppo CANVAS, la capacità uditiva era preservata mentre la funzione vestibolare è risultata compromessa bilateralmente. Diversamente dalla CANVAS, nelle neuropatie di altra eziologia si è osservata la prevalente disfunzione del sistema uditivo periferico, sostenuta da una lesione dei recettori cocleari (cocleopatia) e/o da un interessamento primario delle fibre del nervo uditivo (neuropatia uditiva). Conclusione: I risultati del nostro studio hanno permesso di espandere la caratterizzazione fenotipica della sindrome con il supporto delle valutazioni neuroradiologiche e neurofisiologiche e di confermare l’interessamento selettivo del sistema vestibolare con preservazione di quello uditivo. Inoltre, hanno permesso di identificare dei markers strumentali in grado di indirizzare al sospetto di una malattia dello spettro CANVAS che includono una prova di stimolazione calorica alterata e una ridotta CSA all’ecografia di nervo ai quattro arti.