Caratteristiche clinico-patologiche della malattia di Kikuchi-Fujimoto

Background. Kikuchi-Fujimoto disease (KFD) is a reactive adenopathy of the pediatric/young-adult age, characterized by sheets of large cytotoxic T cells. Despite its benign nature, KFD may mimic peripheral T-cell lymphomas (PTCLs). The histology of KFD is well described, yet few studies have focused on its possible phenotypic aberrancies. To address this issue, we characterized a multi-centric Italian series of KFD. Study aims. This study aims at: (i) describing the clinical-pathological features of KFD; (ii) evaluating frequency and type of phenotypic aberrancies of KFD; (iii) correlating phenotypic aberrancies and clinical-pathological features of KFD. Materials & Methods. This study considered a discovery set of 17 KFD, retrieved from the Pathology Unit of Padua University Hospital (Padua - Italy). The following data were considered: (i) patients’ age and clinical features; (ii) KFD phase; (iii) presence/extent of necrotic areas; (iv) pan-T cell antigen loss; (v) Ki67 proliferation index; (vi) MUM1 expression in cytotoxic T-cells (MUM1/CD8 double-immunostain). The latter was evaluated, because MUM1 is aberrantly expressed in subsets of PTCLs. The obtained results were confronted with a validation set of 41 cases, obtained from the Pathology Units of San Raffaele (Milan – Italy) and Sant’Orsola (Bologna – Italy) University Hospitals. Statistical analyses were performed using non-parametric tests for quantitative and qualitative variables (Wilcoxon-Mann-Whitney and Fisher’s exact tests, respectively), and the Pearson’s correlation coefficient. Differences were considered statistically significant for p values <0,05. Results. The discovery set included 5 males and 12 females (median age at diagnosis: 25.5 years). An underlying autoimmune/dysimmune disorder was present in 6/17 (35,3%) cases. Histological review disclosed proliferating KFD in 9/17 (52,9%), necrotizing KFD in 7/17 (41,2%) and xanthomatous KFD in 1/17 (5,9%) cases. Partial/complete loss of pan-T cell antigens was reported in 7/17 (41.2%) cases, CD5 being most frequently down-regulated (6/17 [35,3%]). Cytotoxic T cells were MUM-positive in all cases (positivity range: 1-70% of cells; mean value: 36,8%). MUM1-positive cytotoxic T cells were higher in proliferating than necrotizing/xanthomatous KFD (54,4% vs 14,0% of cells; p <0,01). The rate of MUM1-positive T cells correlated directly with their proliferation index (r= 0,8) and inversely with the extent of necrosis (r= -0,7; p <0,01). These results were confirmed in the validation set. Conclusions. KFD is commonly associated with an underlying autoimmune/dysimmune disorder and shows frequent pan-T cell antigen defectivity. MUM1 expression in T cells is a common (and under-recognized) finding of KFD and should not be regarded as atypical. These findings should be considered to avoid potential diagnostic pitfalls with relevant clinical implications. Further studies are needed to address the biological underpinning of these findings.

Presupposti dello studio. La malattia di Kikuchi-Fujimoto (Kikuchi-Fujimoto disease, KFD) è una rara linfoadenopatia benigna dell’età pediatrica/giovane-adulta, caratterizzata da prevalente proliferazione di linfociti T citotossici. L’abnorme espansione di tali cellule nella KFD può simulare linfomi a cellule T periferiche biologicamente e clinicamente aggressivi. Per quanto i criteri per la diagnosi di KFD siano ben stabiliti, pochi studi hanno finora valutato le aberrazioni fenotipiche e possibili correlazioni tra i reperti istologici e le caratteristiche biologiche di questa malattia. Scopo dello studio. Scopi del presente studio sono: (i) descrivere le caratteristiche clinico-patologiche della KFD; (ii) valutare la frequenza e il tipo di aberrazioni fenotipiche dei linfociti T nella KFD; (iii) correlare le aberrazioni fenotipiche T con le caratteristiche cliniche e morfologiche della KFD. Materiali e metodi. Questo studio retrospettivo ha considerato un test set di 17 casi di KFD, provenienti dall’U.O.C di Anatomia Patologica dell’Azienda Ospedale-Università di Padova. Di tali casi sono stati valutati i seguenti parametri clinico-patologici: (i) dati anagrafici e caratteristiche cliniche dei pazienti; (ii) fase istologica di malattia (proliferativa, necrotizzante o xantomatosa); (iii) estensione di eventuali aree di necrosi; (iv) perdita dell’espressione di marcatori di linea T; (v) indice proliferativo (analisi immunoistochimica per Ki67); (vi) espressione aberrante di MUM1 nei linfociti T citotossici (doppia colorazione per CD8 e MUM1). I reperti clinico-patologici del test set sono stati confrontati con quelli di un validation set di 41 casi, provenienti dalle Unità Operative di Anatomia Patologica dell'Istituto San Raffaele di Milano e del Policlinico Sant'Orsola di Bologna. Per le analisi statistiche, sono stati utilizzati test non parametrici per il confronto tra variabili quantitative (test Wilcoxon-Mann-Whitney) e qualitative (test esatto di Fisher). Sono state inoltre eseguite analisi di regressione lineare e di correlazione mediante coefficiente di Pearson. Le differenze tra sottogruppi sono state considerate statisticamente significative per valori di p <0.05. Risultati. La popolazione del test set comprendeva 5 maschi e 12 femmine, con età media alla diagnosi di 25,5 anni (range: 10,8-57,7 anni). Comorbidità autoimmuni/disimmuni sono state documentate in 6/17 (35,3%) casi. La rivalutazione istologica ha documentato KFD in fase proliferativa in 9/17 (52,9%) casi, KFD in fase necrotizzante in 7/17 (41,2%) casi e KFD in fase xantomatosa in 1/17 (5,9%) casi. Perdita parziale o completa dell’espressione di marcatori T è stata documentata in 7/17 (41,2%) casi. Di questi, CD5 è risultato il più frequentemente difettivo (6/17 [35,3%] casi). In tutti i casi, i linfociti T citotossici sono risultati positivi per MUM1 (positività media: 36,8% delle cellule CD8-positive; range: 1-70%). L’espressione di MUM1 era maggiore nella KFD in fase proliferativa rispetto alle fasi necrotizzanti/xantomatose di malattia (54,4% vs 14,0% delle cellule; p <0.01). La positività per MUM1 è risultata direttamente proporzionale all'indice proliferativo dei linfociti T citotossici (r =0,8; p <0,01) e inversamente proporzionale all'estensione delle aree di necrosi (r= -0,7; p <0,01). Tali risultati sono stati confermati nel validation set. Conclusioni. La KFD è un’adenopatia reattiva, associata a comorbidità autoimmuni/disimmuni e a frequente difettività per marcatori di linea T. L’espressione di MUM1 nei linfociti T citotossici è un reperto frequente (e spesso misconosciuto) nella KFD. La consapevolezza di tali aberrazioni è di fondamentale importanza per evitare errori diagnostici con implicazioni cliniche potenzialmente gravi. Ulteriori studi biologici sono necessari per chiarire le basi patogenetiche delle aberrazioni fenotipiche della KFD.