VALUTAZIONE DELLA PROGRESSIONE DELL'ATROFIA MULTISISTEMICA: UNO STUDIO LONGITUDINALE CON RISONANZA MAGNETICA CEREBRALE

Background: Multiple system atrophy (MSA) is a rare and fatal neurodegenerative disease whose diagnosis is particularly complex. Currently, the definite diagnosis of MSA requires autoptic confirmation and, according to the current criteria, the diagnosis in vivo is mostly based on clinical features. Due to faded symptomatology at the onset and clinical overlap with different diseases, misdiagnosis is frequent. Recent studies have confirmed the usefulness and precision of new biomarkers in magnetic resonance imaging (MRI) for the differential diagnosis of MSA, placing them as an innovative and effective tool to be implemented in diagnostic criteria as pathology and progression markers. Purpose: The aims of this study were: 1) to compare the diagnostic accuracy of morphometric indices regarding the disease phase and phenotype, in order to differentiate MSA from healthy subjects; 2) to longitudinally assess the ability of morphometric indices to track MSA progression, regarding phase and phenotype; 3) to examine the correlation between morphometric indices and parkinsonian-type motor symptoms. Materials and methods: 17 patients diagnosed with probable MSA (11 MSA-P, 6 MSA-C, 10 early phase MSA and 7 late phase MSA) were included in this monocentric retrospective longitudinal study and were diagnosed according to Gilman et al., 2008 criteria. The population was evaluated longitudinally with a comprehensive clinical assessment, magnetic resonance imaging at baseline and at least one follow-up visit. An age-matched control group of 40 healthy subjects (HC), evaluated in MRI with the same acquisition protocol, was also included. Based on T1-weighted 3D MRI sequences, we obtained the manual measurements and compared the discriminative power of the morphometric indices M area, P area, P/M, MRPI, P/M 2.0, MRPI 2.0, M diameter, P diameter, MO-A diameter and MO-B diameter, both at the baseline towards the healthy population and longitudinally. Results: Pons area, midbrain area, pons diameter and medulla diameters have an excellent discriminatory power between MSA and healthy subjects (AUC >0.8). At group level, there are no significant differences in the indices between early and late phase MSA, and between MSA-C and MSA-P. A slight trend (p =0,07) was found for P/M in differentiating MSA-P and HC. Longitudinally, there is no statistically significant difference between average annual rates of change by phase and phenotype. Regarding the frequency of patients with annual variation from baseline >5%, the indices where it was present in more than 40% of the MSA patients were P/M 2.0, MRPI 2.0, M area, P area and P diameter. Midbrain area and pons diameter showing a notable distinction between early and late phase; MRPI 2.0, in particular, is significantly more effective in MSA-P. There is no significance in correlation between indices and motor aspect assessed with MDS-UPDRS-III. Conclusion: These results confirm that the atrophy of midbrain area, pons area, pons diameter and medulla diameters can differentiate both MSA-C and MSA-P from the healthy population even in the early stages of the disease. New and other confirmatory results emerged regarding the current biomarkers. Area-based indices (P/M, MRPI, P/M 2.0, MRPI 2.0) are confirmed to be poorly effective in distinguishing MSA from HC, contrary to their relevance in PSP. Medulla diameters are excellent pathology-markers, but not very sensitive to the damage progression, while the new indices P/M 2.0 and MRPI 2.0, in addition to P diameter, are sensitive to disease progression at patient-level. The study lays the foundation for further explorations of current markers, also through the adoption of automated measurement methods, as a clinical complement to an early differential diagnosis and for use as progression markers in clinical trials.

Presupposti: L’atrofia multisistemica (MSA) è una rara e fatale patologia neurodegenerativa la cui diagnosi è particolarmente complessa. Attualmente, è possibile ottenere una diagnosi certa solo in sede autoptica e, secondo i correnti criteri, la diagnosi in vita è soprattutto clinica. Per via dei sintomi sfumati all’esordio e della sovrapposizione del quadro clinico con altre patologie, è frequente la misdiagnosi. Recenti studi hanno confermato l’utilità e precisione di nuovi biomarker in risonanza magnetica nella diagnosi differenziale dell’MSA, ponendoli come uno strumento innovativo da implementare nei criteri diagnostici sia come marcatori di patologia che di progressione. Scopo: Confrontare la capacità diagnostica degli indici morfometrici per fase di malattia, per fenotipo e per differenziare l’MSA dal sano. Valutare in maniera longitudinale la capacità degli indici morfometrici di tracciare la progressione dell’MSA per fase e fenotipo. Esaminare, infine, la correlazione degli indici rispetto ai sintomi motori di tipo parkinsoniano. Materiali e metodi: Questo studio monocentrico retrospettivo longitudinale include 17 pazienti con diagnosi di MSA probabile, di cui 11 con MSA-P, 6 con MSA-C, 10 con MSA in fase iniziale e 7 con MSA in fase tardiva diagnosticati secondo i criteri di Gilman et al., 2008. La popolazione è stata sottoposta a valutazione clinica completa, risonanza magnetica alla baseline e almeno una visita di controllo. È stato incluso un gruppo di controllo di pari età di 40 sani valutati in RM con il medesimo protocollo di acquisizione. Esaminando le sequenze T1-pesate, sono state ricavate le misure manuali e confrontati il potere discriminativo degli indici morfometrici M area, P area, P/M, MRPI, P/M 2.0, MRPI 2.0, M diametro, P diametro, MO-A diametro e MO-B diametro, sia alla baseline verso la popolazione sana che longitudinalmente. Risultati: L’area del ponte, del mesencefalo, il diametro del ponte e i diametri della medulla hanno un ottimo potere discriminativo tra MSA e sano (AUC> 0.8). A livello di gruppo, non si riscontrano significative differenze negli indici tra fase iniziale e fase tardiva, e tra MSA-C e MSA-P. Esiste un lieve trend (p = 0,07) per l’indice P/M nel differenziare MSA-P dal controllo. Longitudinalmente non c’è differenza significativa tra i tassi di variazione medi annui per fase e per fenotipo. Per quanto riguarda la frequenza di pazienti con variazione annuale dalla baseline >5%, gli indici dove tale variazione è presente in più del 40% del campione sono P/M 2.0, MRPI 2.0, M area, P area e P diametro. M area e P diametro presentano una notevole distinzione tra Early e Late phase; MRPI 2.0 è significativamente più efficace per MSA-P. Non è presente significatività nella correlazione tra gli indici e l’aspetto motorio valutato con MDS-UPDRS-III. Conclusione: I risultati confermano che l’atrofia dell’area del mesencefalo, dell’area e del diametro del ponte e dei diametri della medulla sono capaci di differenziare sia MSA-C che MSA-P dalla popolazione sana fin nelle prime fasi della patologia. Sono emerse novità e conferme riguardo gli attuali biomarker. Gli indici basati sull’area (P/M, MRPI, P/M 2.0, MRPI 2.0) si confermano scarsamente efficaci nella differenziazione dell’MSA rispetto al sano, al contrario della loro rilevanza per la PSP. I diametri della medulla sono ottimi marcatori di patologia, ma poco sensibili alla progressione del danno, mentre i nuovi indici P/M 2.0 e MRPI 2.0, oltre al diametro pontino, sono sensibili alla progressione della malattia a livello del singolo paziente e la loro variazione al follow-up è suggestiva per MSA-P. Lo studio pone le basi per un ulteriore approfondimento dei marcatori attuali, anche mediante l’adozione dei metodi di misura automatizzati, come complemento clinico alla diagnosi differenziale precoce e all’utilizzo come marker di progressione nei trial.