Inibizione della proteinchinasi CK2 in cellule di leucemia mieloide cronica resistenti alla terapia convenzionale con Imatinib

Introduzione: CK2 è una proteinchinasi che svolge un ruolo importante in diversi processi cellulari. L’enzima risulta essere sovraespresso nelle cellule in rapida proliferazione, in particolare in quelle tumorali. Scopo dello studio: Con questa tesi si vuole studiare il coinvolgimento di CK2 nella leucemia mieloide cronica (CML), una neoplasia mieloproliferativa caratterizzata da un tipico danno cromosomico (cromosoma Philadelphia che genera il gene di fusione BCR-ABL1). Per i pazienti, esiste una terapia di primo livello basata sulla somministrazione di imatinib, un inibitore della chinasi codificata da BCR-ABL1. Purtroppo, con il trattamento a lungo termine si sviluppa frequentemente resistenza, spesso dovuta a mutazioni di BCR-ABL1 che rendono la chinasi insensibile all’inibitore. Esistono farmaci utilizzati per il trattamento di secondo livello (come ponatinib), che però causano eccessive reazioni avverse. Si sta pertanto cercando di sviluppare delle terapie alternative. Materiali e metodi: In questa tesi, si è utilizzata la linea KBM5-R, cellule CML resistenti ad imatinib a causa della mutazione Thr315Ile di Bcr-Abl, e si è studiata la loro sensibilità ad inibitori di CK2, con particolare attenzione al CX-4945, un inibitore già in sperimentazione clinica. Sono stati svolti saggi di vitalità con MTT ed è stata effettuata l’analisi delle vie di segnale mediante western blot. Inoltre, è stato messo a punto un saggio in soft agar per analizzare la capacità delle cellule di formare colonie, che è un indicatore di malignità delle cellule stesse. Risultati: Si è rilevata una riduzione della vitalità e della capacità di formare colonie in cellule KBM5-R trattate con gli inibitori di CK2. Si è osservata morte cellulare per apoptosi, e il blocco di varie vie di segnale importanti per la sopravvivenza di cellule tumorali, come Bcr-Abl, JAK/STAT e Lyn. Conclusioni: CK2 regola importanti fenomeni legati al fenotipo tumorale di cellule CML resistenti ad imatinib. CX-4945 potrebbe, dunque, rappresentare una valida alternativa a farmaci convenzionali.