L'effetto di Natalizumab sulla retina dei pazienti affetti da Sclerosi Multipla

Background: Retina and the optic pathway may represent an ideal model to study neurodegeneration and inflammation in multiple sclerosis (MS), given the fact that they can be easily assessed by using non-invasive methods such as Optical Coherence Tomography (OCT). Through OCT it is possible to evaluate retinal layers in vivo. In particular, pRNFL and GCIP are considered biomarkers of neurodegeneration, while INL is considered a biomarker of inflammation. Microglia, i.e. the resident macrophages of the CNS, appears to play a central role in MS pathogenesis, being associated with the presence of clinical and radiological disease activity. OCT makes it possible to identify the so-called hyper-reflective foci (HRF) in the internal retina, presumably consisting of aggregates of activated and proliferating microglia. Aim of the study: This study recruited patients with the indication to initiate treatment with Natalizumab, aiming to: 1) characterize changes in retinal volumes and thickness in patients with Relapsing-Remitting MS (RRMS), 2) explore the origin and significance of retinal HRF. Materials and methods: Retina of RRMS patients, with or without a positive history of optic neuritis, was studied by performing OCT within one month from the first Natalizumab infusion (T1), subsequently 2 or 3 months later (T2), and finally 5 or 6 months after the first infusion (T3). If possible, a further examination was performed at least 10 months after baseline (T4). The OCT protocol included: 1) circular peripapillary scan for the study of the Retinal Nerve Fiber Layer (pRNFL); 2) volumetric macular scan for the analysis of internal retinal layers, namely RNFL, Ganglion cell Layer/Inner Plexiform Layer (GCIP) and Inner Nuclear Layer (INL), and external ones, i.e. Outer Plexiform/Nuclear Layer (OPNL). OCT parameters were analyzed in association with HRF behavior through the observation period. Results: 29 patients (for a total of 58 analyzed eyes) with RRMS diagnosis (mean age 29 ± 12 years, median duration of disease 1 month (IQ range 3 months), median baseline EDSS 1.0 with range 1.0-5.5) were recruited. Seven/29 (24%) had a monocular NO and twenty-three/29 (79.3%) were naïve to the treatment. The results obtained did not show significant variations in terms of retinal volumes and thickness between T2 and T3 compared to baseline, showing overall stability. At the same time, an early increase in hyper-reflective foci number in the different layers was observed, with a tendency to the statistical significance in INL HRF (p = 0.053). Conclusions: This study demonstrates substantial stability as regards the thickness and volumes of the peripapillary and macular retina in patients treated with Natalizumab. Moreover, a significant increase in HRF number in the retinal layers, and in particular in the INL, has been found. The latter result requires further investigations to clarify whether the activation/proliferation of retinal microglia is the expression of a pro- or anti-inflammatory process.

Background: La retina e la via ottica rappresentano un modello ideale per lo studio della neurodegenerazione e dell’infiammazione nella sclerosi multipla (SM), grazie alla possibilità di accedervi facilmente mediante metodiche non invasive come la Tomografia a Coerenza Ottica (OCT). Tramite OCT è possibile analizzare gli strati retinici in vivo e, in particolare, pRNFL e GCIP sono considerati biomarkers di neurodegenerazione, mentre l’INL è considerato biomarker di infiammazione. Le cellule della microglia, i macrofagi residenti del SNC, sembrano avere un ruolo patogenetico centrale nella SM, dimostrandosi associate alla presenza di attività clinica e radiologica della malattia. L’OCT consente di identificare nella retina interna i cosiddetti foci iperriflettenti (HRF), presumibilmente costituiti da aggregati di microglia attivata e proliferante. Scopo dello studio: Il presente studio condotto in pazienti con indicazione all’avvio di terapia con Natalizumab si propone di: 1) caratterizzare le modifiche di volumi e spessori retinici nei pazienti con SM Relapsing-Remitting (SMRR), 2) esplorare l’origine e il significato degli HRF retinici. Materiali e metodi: È stata studiata la retina di pazienti con SMRR, con e senza storia di neurite ottica, acquisendo scansioni OCT in corrispondenza dell’avvio di terapia con Natalizumab o entro un mese da esso (T1), successivamente a 2 o 3 mesi di distanza (T2) e, infine, 5 o 6 mesi dopo la prima infusione (T3); quando possibile, è stata acquisita un’ulteriore scansione a distanza di almeno 10 mesi dal basale (T4). Il protocollo OCT comprendeva: 1) scansione peripapillare circolare per lo studio del Retinal Nerve Fiber Layer (pRNFL); 2) scansione maculare volumetrica per l’analisi degli strati retinici interni, ovvero RNFL, Ganglion cell Layer/Inner Plexiform Layer (GCIP) e Inner Nuclear Layer (INL), ed esterni, ovvero Outer Plexiform/Nuclear Layer (OPNL). Abbiamo quindi analizzato i parametri OCT in assocazione al comportamento degli HRF nel tempo di osservazione. Risultati: Sono stati reclutati 29 pazienti (per un totale di 58 occhi analizzati) con diagnosi di SMRR (età media 29±12 anni, mediana durata di malattia 1 mese (range IQ 3 mesi), mediana EDSS basale 1.0 con range 1.0-5.5). Sette/29 (24%) avevano avuto una NO monoculare, ventitre/29 (79.3%) erano al primo trattamento. I risultati ottenuti non hanno evidenziato significative variazioni in termini di volumi e spessori retinici tra T2 e T3 rispetto al basale, delineando una sostanziale stabilità. Parallelamente si è osservato un precoce aumento del numero dei foci iperriflettenti nei vari strati, con una tendenza alla significatività per gli HRF dell’INL (p=0.053). Conclusioni: Il presente lavoro ha riscontrato, da un lato, una sostanziale stabilità per quanto riguarda gli spessori e i volumi retinici peripapillari e maculari nei pazienti in corso di terapia con Natalizumab, dall’altro, un sensibile aumento degli HRF negli strati retinici interni, e in particolare nell’INL, degli stessi pazienti. Quest’ultimo risultato necessita di ulteriori indagini volte a chiarire se l’attivazione/proliferazione della microglia retinica sia espressione di un processo pro- o anti-infiammatorio.