CONNETTIVITÀ FUNZIONALE DINAMICA NEI CONSUMATORI DI CANNABIS: UNO STUDIO DI RISONANZA MAGNETICA FUNZIONALE A RIPOSO

Background: Cannabis is worldwide the third most commonly used controlled substance. Most consumers usually consider it a low-risk drug; namely, they believe it is not associated with addiction and risks of withdrawal which are typical of other drugs. Despite this, numerous are the psychiatric disorders described in DSM-5 related to unregulated use of this substance. Among them, the Cannabis Use Disorder is considered to be the most relevant, grouping all clinical manifestations caused by a chronic consumption. Objective: Several neurobiology and imaging studies have been carried out to investigate cannabis’ working mechanisms; nevertheless, none of these has explored changes in the dynamic cerebral connectivity of the patients. Through functional magnetic resonance imaging (fMRI), applied in restingstate conditions, it was possible to find the specific patterns and to study the overall brain dynamics capable of describing these subjects’ connectivity. In doing so, we hope to introduce new pathogenetic hypotesis related to cannabis use disorder and, therefore, novel therapeutic targets of interest. Methods: Ninety-four subjects participated in the study, and they have been grouped according to their CUDIT-R score. Said test was employed to evaluate how much a subject is at risk to develop Cannabis Use Disorder. Participants were thus split into two groups: the control group (N=55), and the high risk group (N=39). For each individual, structural and functional scans through MRI and their clinical and demographic data. After a first pre-processing phase, we proceeded implementing a spatial constrained ICA within the group in order to find the 53 independent components defining the functional networks. On the obtained time-courses, some measurements were conducted: firstly, a sliding window analysis; and secondly, a K-means clustering on the detected correlation matrices, so as to indentify the connectivity states. Moreover, some reduction techniques were applied to the before mentioned time-courses, to obtain independent connectivity patters and to build the meta-state vectors. Subsequent statistical analysis has been carried out comparing the two groups considering states and meta-states’ methrics. Results: The statistical comparisons have demostrated a significant difference between the two groups, regarding the state 4 mean dwell time and K-means meta-states’ paramethers (number of states, change between states, state span, total distance). Futhermore, interesting results have been obtained correlating the previously mentioned values with the CUDIT score, with the State-Trait Anxiety Inventory (STAI-G X2) and with some overall consume datas (duration use, current use g/week). Conclusions: Dynamic functional connectivity analysis allowed to demonstrate that high risk consumers dwell longer into a state with high within network connectivity and this correlates with the severity of the THC abuse. In addition, high risk subjects have an increased number of states that they transition in and out, an increased number of changes between states and the overall distance is greater. The number of states and the total distance correlate with STAI X2 scores.

Presupposti dello studio: La cannabis è la terza sostanza controllata più utilizzata nel mondo. Sebbene sia consuetudine tra molti consumatori ritenere che essa esuli dai gravi pericoli associati al rischio di dipendenza e astinenza tipici di altre droghe d’abuso, vari sono i disturbi descritti nel DSM-5 determinati da un uso sregolato di tale stupefacente. Tra questi, il disturbo da uso di cannabis assume notevole rilievo, in quanto raccoglie in sé tutte le manifestazioni cliniche relative ad un utilizzo cronico di cannabis. Scopo: Numerosi sono gli studi di neurobiologia e di imaging svolti al fine di investigare i meccanismi d’azione tipici di questa sostanza, tuttavia, nessuno tra questi si è mai soffermato nell’indagare le alterazioni relative alla connettività dinamica cerebrale caratterizzanti i grandi utilizzatori di cannabinoidi. Attraverso l’imaging a risonanza magnetica funzionale (fMRI), applicato in condizioni di riposo, si cercherà di individuare specifici pattern peculiari dei consumatori a rischio di dipendenza e di studiare in questi il comportamento della dinamica cerebrale nel suo complesso, così da introdurre nuove ipotesi riguardo la patogenesi del disturbo da uso di cannabis e identificare nuovi possibili target terapeutici. Materiali e metodi: Questo studio si è svolto su una popolazione di 94 soggetti, ripartiti secondo il punteggio derivato dalla scala CUDIT-R, impiegata per valutare il rischio di sviluppare disturbo da uso di cannabis. Sono stati ottenuti, in tal maniera, due gruppi: quello dei controlli, costituito da 55 soggetti, e quello dei soggetti ad alto rischio d’abuso, composto da 39 soggetti. Per ogni individuo sono state raccolte le scansioni strutturali e funzionali in risonanza magnetica e i relativi parametri demografici e clinici. Dopo una prima fase di pre-processing dei dati, si è proceduto ad una di analisi spaziale di gruppo a componenti indipendenti (ICA) dei dai di fMRI, al fine di individuare i 53 componenti indipendenti associati a network funzionali. Sulle time-course ottenute è stata applicata, in primis, una sliding window analysis, a cui è seguito un K-means clustering, svolto sulle matrici di correlazione ricavate, così da identificare gli stati di connettività. Successivamente, sono state implementate sulle time-course delle tecniche di riduzione volte ad individuare pattern di connettività indipendenti e costruire dei vettori di meta-stato. Le successive analisi statistiche sono state svolte per confrontare i due gruppi mediante le metriche d’interesse estratte per gli stati e i meta-stati. Risultati: Le analisi statistiche hanno mostrato la presenza di una differenza significativa tra i due gruppi oggetto di studio relativamente al tempo di permanenza (mean dwell time) nello stato 4 e ai parametri dei meta-stati attinenti al connectivity space generato attraverso il K-means (number of states, change between states, state span, total distance). Inoltre, risultati d’interesse sono stati ottenuti correlando detti valori con il CUDIT-score, con la scala di valutazione dell’ansia di tratto (STAI-G X2) e con alcuni dati riguardanti il consumo (durata del consumo e uso corrente espresso in grammi/settimana). Conclusioni: Le analisi di connettività funzionale dinamica hanno permesso di definire come i soggetti a rischio di disturbo da uso di cannabis permangano più a lungo all’interno di uno stato con alte connessioni intra-network e come questo sembri correlare con la severità dell’abuso di THC. Inoltre, nei soggetti a rischio si riscontra un maggior numero di meta-stati visitati durante la scansione e un maggior numero di transizioni da uno stato all’altro, da ciò ne consegue una maggiore lunghezza totale percorsa all’interno dello state-space. Il numero di stati e la lunghezza totale sembrano correlare con il punteggio ottenuto alla scala STAI-G X2.