Variante hobnail e a cellule alte: caratterizzazione clinica e molecolare di due varianti aggressive del carcinoma papillare tiroideo

Presupposti dello studio: Il carcinoma papillare della tiroide ha prognosi generalmente ottima, ma esistono alcune varianti aggressive che determinano persistenza di malattia o decesso malattia-correlato. Tra queste si annovera la variante hobnail (HPTC), recentemente individuata, le cui caratteristiche sono già state oggetto di alcuni studi, nonostante permanga ancora una certa incertezza su alcuni aspetti delle stesse. Una maggiore definizione delle caratteristiche clinico, patologiche e molecolari dell’HPTC potrebbe consentire un miglior inquadramento diagnostico e l’esecuzione di una terapia individualizzata. Scopo dello studio:1) caratterizzazione clinico-patologica e molecolare con riferimento all’analisi delle mutazioni dei geni BRAF, TP53 e del promotore di TERT dei HPTC e dei TCPTC; 2) il confronto tra il profilo clinico-patologico e gli aspetti molecolari tra le due varianti; 3) l’individuazione dei fattori che influenzano lo sviluppo di metastasi a distanza e la risposta clinica nelle due varanti e nella serie globalmente considerata nello studio. Materiali e metodi: Abbiamo studiato 74 pazienti hobnail sottoposti a tiroidectomia tra il 2010 e il 2021. La presenza di mutazioni a carico dei geni BRAF, TP53 e del promotore di TERT è stata analizzata tramite sequenziamento. Inoltre è stata valutata l'espressione della proteina BRAF V600E mutante mediante immunoistochimica. Le caratteristiche clinico-molecolari dei pazienti sono state confrontate con quelle di 173 pazienti consecutivi sottoposti a intervento chirurgico per TCPTC tra il 2015 e il 2021. Risultati: I pazienti hobnail hanno mostrato una predilezione meno marcata per il sesso femminile, maggiori dimensioni della lesione primitiva, una minor distribuzione in T1 (con una considerevole quantità di T3 e T4 in termini assoluti) e negli stadi III e IV rispetto i pazienti con TCPTC. Tuttavia la maggior frequenza di outcome negativo riscontrata nei pazienti hobnail, non è risultata significativa. Non si sono riscontrate differenze statisticamente significative tra i due gruppi riguardo le prevalenze di mutazioni analizzate. I pazienti con TCPTC con una mutazione a carico di TERT presentavano maggior età alla diagnosi, dimensioni della lesione primitiva, T4, stadio III e invasione perineurale dei corrispettivi wild-type. Anche gli hobnail con mutazione di tale gene hanno mostrato una maggior distribuzione negli stadi più avanzati. I TCPTC con mutazione di BRAF presentavano maggiori dimensioni del tumore primitivo e stadio IV rispetto a quelli privi di mutazione. Lo sviluppo di metastasi a distanza nella serie globale è risultato influenzato dal sesso, dalle dimensioni del tumore primitivo, dai parametri T e N e dallo stadio, ma l’unico fattore predittore indipendente era la dimensione del tumore primitivo. I pazienti con outcome peggiore presentavano tumore primitivo di maggior dimensioni, parametri T, N, M e stadio maggiori, maggior valore di LNR e maggior presenza di multifocalità e di invasione perineurale. Solo il parametro T è risultato predittore dell’outcome negativo. I pazienti della serie globale con metastasi linfonodale o a distanza presentavano una minor sopravvivenza libera da malattia. Conclusioni: Abbiamo riscontrato che l'HPTC è associato a caratteristiche clinicopatologiche più aggressive rispetto al TCPTC, quindi risulta cruciale riconoscere precocemente questa forma rara di PTC. I fattori influenzanti l’outcome dei pazienti hobnail, sono lo stadio, e i parametri che lo costituiscono, il LNR e l’infiltrazione dei tessuti lassi peritiroidei. In particolare il parametro M è risultato essere correlato in modo indipendente ad outcome sfavorevole. Potrebbe essere indicato trattare con RAI i pazienti con variante hobnail e tumore primitivo di grandi dimensioni, uno stadio avanzato alla diagnosi, con valori T e N elevati, in considerazione della loro associazione con la presenza di metastasi a distanza.