Effetti della terapia antiaggregante sullo stato ipercoagulabile dei pazienti con Porpora Trombotica Trombocitopenica

Introduction Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP), also known as Moschcowitz syndrome, is a potentially life-threatening thrombotic microangiopathy caused by the reduction of ADAMTS13 metalloprotease activity resulting in an alteration of the multimeric structure of von Willebrand Factor (VWF) resulting in the formation of ultra-large molecular weight multimers (ULMW) with a high hemostatic capacity. The accumulation of these large molecules results in the generation of platelet thrombi in the microcirculation. The microcirculation represents the suitable environment for the manifestation of the disease since it is characterized by fluid dynamic conditions (shear stress) able to make the VWF molecule active even in the absence of endothelial damage. Materials and Methods We examined a cohort of patients referred to the Primary Hemostasis Pathophysiology Laboratory of Clinical Medicine 1. At the same time, a control group without risk factors or hematologic diseases was studied. Coagulation status was assessed by analyzing the evaluation of: ADAMTS13 activity, VWF levels, VWF activity expressed as collagen binding capacity, and the multimeric composition of VWF. Coagulation potential was assessed by the T-TAS instrument. This instrument provides a way to analyze thrombus formation in whole blood in a dynamic in vitro model that allows us to approximate in vivo phenomena. Aim This study aims to explore the prothrombotic state of patients with Moschcowitz disease, in relation to the multimeric structure of the VWF. It also aims to evaluate the effect of antiplatelet therapy on the coagulation potential of these patients. Results and Discussion Analysis of thrombus formation by T-TAS demonstrated increased coagulation potential in the investigated patients, with heterogeneous behavior, however, when patients were considered in toto. In particular, the subpopulation of patients characterized by the presence of ULMW multimers showed a significant increase in the rate of formation and stability of platelet thrombus compared with the counterpart characterized by normal multimeric structure and the control group. The same behavior was observed in patients with reduced ADAMTS13 activity, also identifying a threshold of ADAMTS13 activity at which ULMW multimers, the component of VWF with higher hemostatic potency, appear. The introduction of antiplatelet therapy confirms what has been previously observed, namely, that patients with Moschcowitz disease possess greater coagulation potential than the control population even under antiplatelet therapy, especially those patients with ULMW components that demonstrate significant residual thrombotic capacity. In contrast to the observations made under baseline conditions, patients without ULMW also exhibit a higher residual thrombotic capacity than control subjects. By quantifying the ability to predict the presence of ULMW using T-TAS parameters by logistic regression, it was seen that this instrument could be useful in identifying patients with ULMW. Conclusions Assessing thrombus formation under flow conditions allowed us to demonstrate that patients with Moschcowitz syndrome in remission, particularly subjects presenting with Unusually Large VWF multimers, are characterized by increased coagulation potential. After introduction of aspirin antiplatelet therapy, patients maintain a higher residual thrombotic capacity than controls. This evidence supports the hypothesis that Moschcowitz disease represents a cardiovascular risk factor even in the remission phase especially if Unusually Large VWF multimers are also present. We therefore hypothesize that prophylactic therapy with low-dose aspirin might be useful in these patients to prevent thrombotic phenomena.

Introduzione La porpora trombotica trombocitopenica (TTP), nota anche come sindrome di Moschcowitz, è una microangiopatia trombotica potenzialmente fatale causata da riduzione di attività di ADAMTS13. Vi consegue un’alterazione della struttura multimerica del fattore di von Willebrand (VWF), con comparsa di multimeri ad altissimo peso molecolare (Unusually Large Molecular Weight, ULMW) dotati di elevata capacità emostatica. L’accumulo di queste grandi molecole provoca la formazione di trombi piastrinici nel microcircolo. Il microcircolo rappresenta l’ambiente adatto per la manifestazione della malattia poiché caratterizzato da condizioni fluidodinamiche (shear stress) in grado di rendere attiva la molecola del VWF anche in assenza di danno endoteliale. Materiali e metodi I pazienti in esame afferivano al laboratorio di Fisiopatologia dell’emostasi primaria della U.O.C. Clinica Medica 1. Parallelamente è stato studiato un gruppo di controllo senza fattori di rischio o patologie ematologiche. È stato valutato lo stato coagulativo analizzando: attività di ADAMTS13, livelli di VWF, attività di VWF espressa come capacità di legame al collagene e composizione multimerica di VWF. Il potenziale coagulativo è stato valutato tramite lo strumento T-TAS. Quest’ultimo permette di analizzare la formazione del trombo in sangue intero in un modello dinamico in vitro che permette di avvicinarsi ai fenomeni in vivo. Scopo Questo studio ha l’obiettivo di esplorare lo stato pro-trombotico dei pazienti con malattia di Moschcowitz in relazione alla struttura multimerica del VWF. Si vuole inoltre valutare l’effetto della terapia anti-aggregante sul potenziale coagulativo di questi pazienti. Risultati e discussione L’analisi della formazione del trombo mediante T-TAS ha dimostrato un aumentato potenziale coagulativo nei pazienti studiati, con comportamento tuttavia eterogeneo nei pazienti considerati in toto. In particolare, la sottopopolazione di pazienti caratterizzata dalla presenza di ULMW ha mostrato un significativo aumento nella velocità di formazione e nella stabilità del trombo piastrinico rispetto alla controparte caratterizzata da normale struttura multimerica ed al gruppo di controllo. Lo stesso comportamento si è osservato nei pazienti con attività di ADAMTS13 ridotta, identificando inoltre una soglia di attività di ADAMTS13 a partire dalla quale compaiono gli ULMW, la componente del VWF a maggiore potenza emostatica. L’introduzione della terapia antiaggregante conferma quanto precedentemente osservato, ovvero che i pazienti con malattia di Moschcowitz possiedono un potenziale coagulativo maggiore rispetto alla popolazione di controllo anche in regime di terapia anti-aggregante, in particolare quelli con ULMW dimostrano un’importante capacità trombotica residua. Contrariamente alle osservazioni effettuate in condizioni basali anche i pazienti senza ULMW presentano una capacità trombotica residua maggiore rispetto ai soggetti di controllo. Quantificando mediante regressione logistica la capacità di predire la presenza di ULMW utilizzando i parametri del T-TAS, si è visto che questo strumento potrebbe essere utile per identificare i pazienti con ULMW. Conclusioni La valutazione della formazione del trombo in condizioni dinamiche ha permesso di dimostrare che i pazienti con sindrome di Moschcowitz in remissione, in particolare quelli che presentano ULMW, sono caratterizzati da un aumento del potenziale coagulativo. Dopo introduzione della terapia anti-aggregante i pazienti mantengono una capacità trombotica residua maggiore rispetto ai controlli. Queste evidenze supportano l’ipotesi che la malattia di Moschcowitz rappresenti un fattore di rischio cardiovascolare anche nella fase di remissione soprattutto nel caso in cui siano presenti anche ULMW. Ipotizziamo quindi che una terapia profilattica con aspirina a basso dosaggio sia utile in questi pazienti per prevenire fenomeni trombotici.