CARATTERIZZAZIONE DEL FENOTIPO COMPORTAMENTALE DI TOPI KNOCK-OUT PER LA PROPROTEINA CONVERTASI SUBTILISINA/KEXINA DI TIPO 9

Il colesterolo è un importante componente per quanto riguarda la fisiologia cellulare poiché regola la fluidità della membrana cellulare e determina le proprietà fisiche e biochimiche delle proteine. A livello del sistema nervoso centrale, il colesterolo è coinvolto nella formazione di sinapsi e nel loro funzionamento, oltre a partecipare al supporto della conduzione saltatoria del potenziale d’azione. Sebbene ci sia ancora molto dibattito, negli ultimi anni, numerosi studi hanno dimostrato una possibile correlazione tra i livelli plasmatici di colesterolo e i disturbi psichiatrici come depressione e ansia. Per questa ragione, questo progetto ha voluto valutare il fenotipo comportamentale di topi knock-out per la proproteina convertasi subtilisina/kexina di Tipo 9 (PCSK9-KO).Gli studi sono stati eseguiti su topi di entrambi i sessi per valutare se possano esserci delle differenze dovute al sesso. I topi knock-out sono caratterizzati dalla mancata presenza di PCSK9, una proteina implicata nella degradazione dei recettori delle LDL. Per questo motivo questi animali presentano livelli di LDL plasmatiche molto bassi rispetto a topi controllo (wild-type, WT). Per la caratterizzazione comportamentale sono stati utilizzati quattro gruppi di topi (due gruppi di maschi e due gruppi di femmine) con background genetico C57BL6,topi WT e topi PCSK9-KO. Tutti i gruppi sono stati sottoposti a diversi validati test di farmacologia comportamentale: Walking beam test e rotarod test per testare l’attività locomotoria; open field test, elevated plus maze test, light-dark box test per valutare i livelli di ansia; t-maze test, novel object recognition test, novel object location test per testare la memoria; three-chamber test per testare la sociabilità; marble burying test per quanto riguarda il comportamento compulsivo; splash test, forced swim test e tale suspension test per valutare i livelli di depressione. I risultati indicano che i topi maschi PCSK9-KO risultano più ansiosi rispetto ai topi WT, con una tendenza al comportamento depressivo, e alterazioni per quanto riguarda la memoria di riconoscimento, mentre non si sono riscontrate alterazioni per quanto riguarda l’attività locomotoria e la sociabilità. Nelle femmine, si è notato che, come nei maschi, c’è un’alterazione della memoria di riconoscimento nei topi PCSK9-KO rispetto ai topi controllo, invece al contrario dei maschi non presentano un comportamento simil-depressivo, anzi, sembrerebbe che in questo caso i livelli bassi di colesterolo portino ad una minor propensione a tale comportamento. È necessario, comunque, tenere in considerazione che i risultati oltre ad essere stati influenzati dal genotipo, potrebbero essere stati influenzati dalla fase del ciclo estrale in cui si trovavano al momento del test, e quindi dai diversi livelli di estrogeni circolanti. Questo però rimane da indagare tramite altri studi, utilizzando gruppi di femmine che contengano un numero maggiore di topi al loro interno, in quanto abbiamo notato che le femmine PCSK9-KO passano significativamente meno tempo in estro e più tempo in diestro rispetto alle femmine WT. In generale, questi dati dimostrano che la variazione dei livelli ematici di colesterolo può essere associata alla comparsa di alcuni disturbi psichiatrici ma anche di problemi cognitivi, e che questo legame dipende dal sesso. Futuri studi sono ancora necessari per dimostrare il meccanismo molecolare che lega variazioni periferiche del colesterolo con la comparsa di disturbi neuropsichiatrici.