Farmacologia e tossicologia degli inibitori dei checkpoint immunitari

Da lungo tempo si ipotizzava di poter sfruttare il sistema immunitario nella terapia antitumorale. La svolta è stata la scoperta di segnali inibitori che limitavano l’attivazione delle cellule T, i cosiddetti checkpoint immunitari. Negli ultimi due decenni grazie a nuove scoperte sui recettori, sui ligandi e il loro ruolo nel controllare l’attività delle cellule immunitarie è stato possibile sviluppare degli anticorpi monoclonali (inibitori del checkpoint immunitario, ICIs) clinicamente efficaci in grado di bloccare i segnali inibitori permettendo quindi alle cellule T citotossiche di riconoscere ed eradicare le cellule cancerose che esprimono antigeni riconosciuti dalle stesse cellule T. Le molecole del checkpoint che sono state identificate come bersaglio degli anticorpi monoclonali al momento sono CTLA-4 (proteina 4 associata ai linfociti T citotossici), PD-1 (proteina della morte programmata 1) e il suo ligando PD-L1 (ligando della proteina della morte programmata 1). CTLA-4 è espresso dalle cellule T CD4 e CD8 attivate e compete con il CD28 costimolatorio per il legame alle proteine di superfice B7 delle APC (cellula presentante l’antigene). Il legame tra CTLA-4 e B7 interrompe il segnale costimolatorio iniziale di CD28 e funziona come un precoce regolatore negativo dell’attivazione delle cellule T. PD-1 è anch’essa espressa sulle cellule T in seguito alla loro attivazione ma la presentazione da parte delle cellule tumorali del suo ligando PD-L1 si traduce nell’esaurimento della risposta immunitaria della cellula T e la sua inattivazione. Nel 2011 il miglioramento della sopravvivenza di pazienti con melanoma metastatico in seguito a trattamento con anti-CTLA-4 portò l’FDA ad approvare Ipilimumab e da allora sono in corso studi clinici in molteplici tipi di tumore che hanno portato alla successiva approvazione per diverse indicazioni di altri ICIs: Tremelimumab (anti-CTLA-4), anti-PD-1 (Nivolumab, Pembrolizumab e Cemiplimab) e anti-PD-L1 (Atezolimumab, Durvalumab e Avelumab) L’immunoterapia sta diventando il paradigma nel trattamento antitumorale e sempre più studi mirano allo sviluppo di terapie di combinazione per incrementare i risultati della chemioterapia convenzionale. L’obiettivo di questo elaborato è analizzare gli aspetti farmacologici e tossicologici di questa nuova classe di farmaci che vede l’elenco delle indicazioni terapeutiche essere in continua crescita e aggiornamento.