RAPID-ACTING ANTIDEPRESSANT DRUGS: AN EMERGING APPROACH FOR THE TREATMENT OF MAJOR DEPRESSIVE DISORDER

In this thesis, therapeutic evolution against depression resistant to conventional treatment is proposed and elaborated with a greater focus on a new and promising class of drugs called Rapid-Acting-Antidepressant. Initially, a presentation is offered in which the various types of diagnosable depression are defined along with their respective characterizations and symptoms, and then the currently prescribed therapies against this condition are outlined. Continuing, a new hypothesis called the glutamatergic hypothesis is introduced as it is believed that the presence of increased concentration of the neurotransmitter glutamate is involved in the manifestation of symptoms in depressed patients. This excitatory neurotransmitter is the most abundant in the adult mammalian central nervous system and possesses an important role inneuroplasticity. Based on neurotransmission, glutamatergic receptors can be divided into: metabotropic (mGluR) which are G-protein-coupled receptors implicated in synaptic plasticity, excitability and neuronal connectivity; and ionotropic (iGluR) which are ligand-dependent cation channels. Ionotropic receptors are membrane proteins composed of four subunits that constitute the ion channel which allows the influx of calcium cations following glutamate binding. The subunits are essential for synaptogenesis, the synaptic remodeling dependent on changes in synaptic potency. In depression, there is overstimulation of these receptors caused by high concentrations of glutamate leading to an excitotoxic condition. Phamacological therapies based on this theory target N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor inhibition. The main progenitor from the pharmacological point of view is ketamine, widespread as a local anesthetic, which has shown rapid and sustained antidepressant activity. However, ketamine cannot be regarded as a safe drug because its administration requires ambulatory treatment of the patient, due to the occurrence of dissociative side effects and the potential for abuse. For this reason, research has focused on the development of other active compounds. In addition to ketamine, other NMDA receptor antagonists include: memantine, a drug prescribed for Alzheimer's disease; norketamine, a ketamine derivative; MK-801, dextromethorphan, dextromethadone, and lanicemine. However, there are also other drugs having different mechanism of action such as rapastinel, an NMDA receptor partial agonist. In addition to the glutamatergic system, the involvement of other systems including the serotonergic system, the cholinergic system, and the hypothalamic-pituitary-adrenal axis has been demonstrated in recent years. Each of these systems has at least one drug candidate in clinical trials for the treatment of major depressive disorder. In conclusion, this thesis work proposes a comparison of currently prescribed therapies and new therapeutic approaches for depression by comparing their main characteristics.

In questa tesi viene proposta ed elaborata l'evoluzione terapeutica contro la depressione resistente ai trattamenti convenzionali, con un'attenzione maggiore a una nuova e promettente classe di farmaci denominata Rapid-Acting-Antidepressant. Inizialmente, viene offerta una presentazione in cui vengono definiti i vari tipi di depressione diagnosticabili, con le rispettive caratterizzazioni e sintomi, per poi delineare le terapie attualmente prescritte contro questa condizione. In seguito, viene introdotta una nuova ipotesi chiamata ipotesi glutammatergica, in quanto si ritiene che la presenza di un'aumentata concentrazione del neurotrasmettitore glutammato sia coinvolta nella manifestazione dei sintomi nei pazienti depressi. Questo neurotrasmettitore eccitatorio è il più abbondante nel sistema nervoso centrale dei mammiferi adulti e possiede un ruolo importante nell'neuroplasticità. In base alla neurotrasmissione, i recettori glutammatergici possono essere suddivisi in: metabotropici (mGluR), che sono recettori accoppiati a proteine G implicati nella plasticità sinaptica, nell'eccitabilità e nella connettività neuronale; e ionotropici (iGluR), che sono canali cationici dipendenti dal ligando. I recettori ionotropici sono proteine di membrana composte da quattro subunità che costituiscono il canale ionico che consente l'afflusso di cationi calcio in seguito al legame con il glutammato. Le subunità sono essenziali per la sinaptogenesi, il rimodellamento sinaptico che dipende dalle variazioni della potenza sinaptica. Nella depressione, vi è una sovrastimolazione di questi recettori causata da alte concentrazioni di glutammato che porta a una condizione di eccitotossicità. Le terapie farmacologiche basate su questa teoria mirano all'inibizione dei recettori N-metil-D-aspartato (NMDA). Il principale capostipite dal punto di vista farmacologico è la ketamina, diffusa come anestetico locale, che ha dimostrato un'attività antidepressiva rapida e prolungata. Tuttavia, la ketamina non può essere considerata un farmaco sicuro perché la sua somministrazione richiede un trattamento ambulatoriale del paziente, a causa della comparsa di effetti collaterali dissociativi e del potenziale di abuso. Per questo motivo, la ricerca si è concentrata sullo sviluppo di altri composti attivi. Oltre alla ketamina, altri antagonisti dei recettori NMDA sono: la memantina, un farmaco prescritto per la malattia di Alzheimer; la norketamina, un derivato della ketamina; l'MK-801, il destrometorfano, il destrometadone e la lanicemina. Tuttavia, esistono anche altri farmaci con un diverso meccanismo d'azione, come il rapastinel, un agonista parziale dei recettori NMDA. Oltre al sistema glutammatergico, negli ultimi anni è stato dimostrato il coinvolgimento di altri sistemi, tra cui il sistema serotoninergico, il sistema colinergico e l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene. Ognuno di questi sistemi ha almeno un candidato farmaco in fase di sperimentazione clinica per il trattamento del disturbo depressivo maggiore. In conclusione, questo lavoro di tesi propone un confronto tra le terapie attualmente prescritte e i nuovi approcci terapeutici per la depressione, confrontandone le caratteristiche principali.