Sintesi e caratterizzazione di nuovi chelanti azamacrociclici rigidificati utilizzabili in terapia radiofarmaceutica

The aim of this thesis project was the synthesis of two new molecules, 4,10-bis[2-(methylsulfanyl)ethyl]-1,4,7,10-tetraazabicyclo[5.5.2]tetradecane(CB-DO2S) and 4,11-bis[2-(methylsulfanyl)ethyl]-1,4,8,11-tetraazabicyclo[6.6.2]hexadecane (CB-TE2S) and the investigation of some of their chemical-physical properties. CB-DO2S and CB-TE2S are potentially candidate chelators employable to bind radionuclides, and are interesting both in diagnostic and radiopharmaceutical therapy. This molecules derive from two very promising and already studied basic structures, respectively cyclen and cyclam, substituted with sulfur derivatives. In this project the innovative introduction of cross-bridge was considered. This novelty was made in order to rigidify the ring structure, and to thermodynamically and kinetically stabilize the metal-ligand complex. Regarding CB-DO2S, many synthetic routes were tried, none of which led to the desired product. CB-TE2S was obtained in a previous thesis project, it was investigated in order to obtain its acid dissociation constants, and thermodynamic and kinetic stability informations of the metal-ligand complexes that form in aqueous solution. In particular, the molecule’s interaction with copper(II), silver(I), lead(II), and mercury(II) were studied (using the natural nucleus, not the radioactive ones), employing potentiometric techniques, UV-Vis, NMR and ESI-MS. The measurements enlighted that CB-TE2S isn’t stable in acid aqueous solutions, this causes the partial degradation of the molecule with a mechanism that is only partially understood. The thermodynamic datas collected are considered indicative, the instability in acid conditions will preclude further studies on this molecule.

Il presente progetto di tesi aveva lo scopo di sintetizzare due nuove molecole, il 4,10-bis(2-(metiltio)etil)-1,4,7,10-tetraazabiciclo[5.5.2]tetradecano (CB-DO2S) e 4,11-bis(2-(metiltio)etil)-1,4,8,11-tetraazabiciclo[6.6.2]esadecano (CB-TE2S), e di studiarne alcune caratteristiche chimico-fisiche. CB-DO2S e CB-TE2S sono chelanti potenzialmente candidabili per complessare radionuclidi, e sono di interesse in diagnostica e terapia radiofarmaceutica. Queste molecole derivano da due strutture base molto promettenti e già studiate, rispettivamente il cyclen e il cyclam sostituiti con derivati solforati. In questo lavoro si è considerata l’introduzione innovativa del cross-bridge. Tale modifica aveva l'obiettivo di rigidificare la struttura dell'anello, per stabilizzare il complesso metallo-legante sia termodinamicamente che cineticamente. Per quanto riguarda la sintesi di CB-DO2S, sono state provate diverse vie, nessuna delle quali ha tuttavia permesso di ottenere il prodotto desiderato. Il composto CB-TE2S, sintetizzato nell'ambito di un precedente lavoro di tesi, è stato quindi indagato per la determinazione delle costanti di dissociazione acida, e della stabilità termodinamica e cinetica di complessi metallo-legante che si formano in ambiente acquoso. In particolare, è stato approfondito il comportamento della molecola nei confronti del rame(II), dell’argento(I), del piombo(II) e del mercurio(II) (a tale scopo sono stati utilizzati i nuclei naturali, cioè non radioattivi) usando metodiche potenziometriche, di spettroscopia UV-Vis, NMR e di ESI-MS. Le varie misurazioni hanno consentito di verificare che CB-TE2S non è stabile in soluzioni acquose acide, degradando parzialmente secondo un meccanismo solo parzialmente chiarito. I dati termodinamici ottenuti sono quindi da considerarsi orientativi, e in ogni caso tale instabilità impedisce che il composto in esame possa essere proposto come chelante per preparazioni radiofarmaceutiche.