Atorvastatina riduce l’espressione di Pentraxina 3 in cellule vascolari attraverso una inibizione del processo di geranilgeranilazione

L’obiettivo di questo percorso di Tesi Sperimentale è stato quello di studiare il meccanismo molecolare di mediazione dell'effetto inibitorio dell’atorvastatina sull'espressione di Pentraxina 3 (PTX3) nelle cellule endoteliali (EC). È stata inoltre esplorata la sua presenza anche in altre cellule coinvolte nell'aterogenesi e in lesioni aterosclerotiche di conigli a dieta aterogena. Nello specifico è stato studiato come l'atorvastatina (1–5 μmol/L) abbia ridotto la produzione e il rilascio di PTX3 in EC umane attraverso un effetto post-trascrizionale. Si è visto come la co-incubazione con mevalonato o geranilgeranil pirofosfato ha impedito questo effetto, suggerendo quindi che intermedi nella via metabolica del colesterolo siano implicati nella regolazione della biosintesi di PTX3. Il blocco diretto della geranilgeranil transferasi I, da parte di GGTI-286, il trattamento con l'inibitore Rac NSC23766 o il silenziamento della GTPasi geranilgeranilata Rac2 da parte di siRNA, ha mimato l'azione dell’atorvastatina. È stato altresì dimostrato che, l'inattivazione di altre proteine geranilgeranilate come RhoA, RhoB e RhoC o Rac1 non ha influenzato la sintesi di PTX3. Ulteriori studi ci hanno portato ad affermare che l'atorvastatina ha anche ridotto la secrezione di PTX3 nelle cellule muscolari lisce umane (SMC) attraverso un meccanismo probabilmente dipendente dalla geranilgeranilazione proteica, mentre nessun effetto è stato osservato nei monociti. Infine, come già anticipato, è stato riscontrato che le lesioni aterosclerotiche di conigli a dieta aterogena ricca in colesterolo, trattati con atorvastatina (2,5 mg/kg/giorno per 8 settimane) hanno mostrato minori livelli di PTX3, valutata mediante immunoistochimica, rispetto alle lesioni negli animali di controllo. I risultati raccolti suggeriscono che le statine possono interferire con l'espressione di PTX3 nelle cellule vascolari attraverso l'inibizione della geranilgeranilazione delle proteine. Dal momento che PTX3 è sempre più considerato un importante mediatore della risposta infiammatoria alla base dell'aterosclerosi e delle sue complicanze, questi risultati evidenziano la necessità di ulteriori studi sul ruolo di PTX3 e la sua potenziale modulazione farmacologica nelle malattie cardiovascolari.