Il signaling serotoninergico come target farmacologico per il trattamento della NAFLD

La steatosi epatica non alcolica (NAFLD) è una delle patologie epatiche più diffuse al mondo ed è caratterizzata da un eccessivo accumulo di acidi grassi a livello degli epatociti. La sua patogenesi deriva da una serie di cause di origine sia epatica, come lo squilibrio nei meccanismi di sintesi e di degradazione dei trigliceridi, sia extra-epatica, quale l’adozione di una dieta sregolata e ricca di grassi. L’accumulo lipidico prolungato negli epatociti può determinare l’instaurarsi di fenomeni infiammatori che contribuiscono alla progressione della steatosi a patologie più gravi come la NASH, la cirrosi e l’epatocarcinoma. Nonostante la diffusione di questa malattia e le gravi complicazioni che ne possono derivare, ad oggi non esiste alcun trattamento farmacologico approvato per la terapia della NAFLD. Diversi sono i meccanismi in studio, fra i quali trova posto la modulazione del signaling dei recettori serotoninergici. L’obiettivo di questo studio è stato quello di valutare l’efficacia in vitro e in vivo della psilocibina, un noto agonista serotoninergico, nel trattamento della NAFLD. Per quanto riguarda gli esperimenti in vitro, è stata utilizzata la linea cellulare di epatocarcinoma umano HepG2. Tali cellule sono state trattate per ventiquattr’ore con una miscela di acido palmitico e acido oleico (1:2) alla concentrazione di 0.1 mM, in presenza e in assenza di concentrazioni crescenti di psilocina. Attraverso saggi di immunocitochimica, sono stati determinati numero e area delle lipid droplets a seguito del trattamento. La dipendenza dell’effetto osservato dall’azione specifica sui recettori 5HT-2A è stata verificata mediante cotrattamento con l’antagonista serotoninergico ketanserina. Negli esperimenti in vivo, è stato ottenuto un modello di NAFLD in topi maschi del ceppo C57BL/6 tramite diciassette settimane di alimentazione con High Fructose High Fat Diet. Dopo le prime cinque settimane di dieta, gli animali sono stati divisi in due gruppi e trattati quotidianamente tramite gavage gastrico con solo veicolo (acqua) o con una soluzione 0.05 mg/Kg di psilocibina. Un terzo gruppo di topi alimentato con una dieta standard e trattato con veicolo è stato usato come controllo sano. Sono state eseguite settimanalmente misurazioni del peso dei topi e delle quantità di cibo ed acqua consumate. Inoltre, sono stati condotti dei test comportamentali per evidenziare variazioni nei livelli di ansia e nelle performance della memoria degli animali alla dose di psilocibina somministrata. Mediante prelievo caudale sono stati misurati i livelli plasmatici di glicemia a digiuno per valutare l'effetto del trattamento sulla ricaptazione del glucosio e sono poi stati condotti degli esami istologici al fine di osservare il grado di steatosi nel fegato. In vitro, il trattamento con psilocina ha indotto una significativa riduzione del numero e dell’area delle lipid droplets. Tale effetto viene inibito a seguito dell’aggiunta di ketanserina, suggerendo una dipendenza dalla modulazione dei recettori 5HT-2A. I risultati ottenuti sono stati confermati anche negli esperimenti in vivo. In particolare, è stata osservata una riduzione del grado di steatosi e del peso corporeo nei topi trattati. Inoltre, la glicemia a digiuno dei topi trattati è risultata paragonabile a quella dei controlli sani. È stato osservato anche un miglioramento dello stato d’ansia e della memoria dei topi trattati rispetto ai controlli. In conclusione, il trattamento con psilocibina ha dimostrato una significativa azione di riduzione e contenimento della steatosi epatica nei modelli sperimentali testati, tuttavia ulteriori analisi sono necessarie per indagare l'effettivo meccanismo d'azione della sostanza.