STUDIO DEGLI EFFETTI FARMACOLOGICI DI COMPOSTI CHE AGISCONO SUL SISTEMA MELATONINERGICO NEI SINTOMI DELLO SPETTRO AUTISTICO

L’autismo, o meglio denominato disturbi dello spettro autistico (ASD), è un disturbo del neuro-sviluppo caratterizzato principalmente da problemi a livello del linguaggio e comunicazione, ridotta interazione sociale, interessi ristretti, comportamenti stereotipati e ripetitivi. Inoltre, uno dei sintomi associati all’ASD è l’alterazione del ciclo sonno-veglia, che viene principalmente regolato dal sistema melatoninergico. Alcuni studi hanno messo in evidenza che soggetti affetti da autismo presentano concentrazioni più basse di melatonina rispetto a soggetti sani, dimostrando una correlazione tra ASD e livelli di melatonina endogena. Essendo noti gli effetti della melatonina, questa viene spesso utilizzata come una delle terapie farmacologiche per regolare il ciclo sonno-veglia ed alleviare i sintomi ansiolitici e depressivi, in pazienti affetti da ASD. La melatonina è sintetizzata a partire dal triptofano e viene secreta dalla ghiandola pineale in risposta agli stimoli luminosi, seguendo il ritmo circadiano. Essa interagisce non selettivamente con i recettori MT1 ed MT2 situati nelle aree cerebrali maggiormente coinvolte nel controllo del ciclo sonno-veglia. Questi recettori sono accoppiati alle proteine G e la loro espressione sembra cambiare durante il giorno in base ai livelli endogeni di melatonina e alla loro localizzazione. L’obiettivo di questo progetto è stato quello di andare a studiare in vivo gli effetti farmacologici di un agonista parziale selettivo per il recettore MT2 della melatonina, UCM924, per poterli confrontare con l’agonista non selettivo, ovvero la melatonina stessa verso alcuni dei sintomi dell’ASD quali iperattività, ridotta interazione sociale, disturbi al livello cognitivo e ansia. Sono stati, quindi, condotti esperimenti di farmacologia comportamentale che vanno ad analizzare la sociabilità e gli effetti cognitivi della melatonina e UCM924 su un modello farmacologico di autismo in topi adulti della specie C57BL/6. Per riprodurre la sintomatologia dello spettro autistico è stato somministrato un antagonista non competitivo del recettore N-metil-D-aspartato, MK-801 maleato, 20 minuti prima dell’inizio del test comportamentale e 10 minuti prima del trattamento farmacologico con melatonina alla dose di 20 mg/kg o UCM924 alla dose di 10 mg/kg. Dal confronto di parametri analizzati nell’open field test, è emerso che UCM924 è in grado di ridurre il comportamento iperattivo indotto da MK-801 maleato, a differenza della melatonina che non ha riportato lo stesso effetto. Il grado di sociabilità, invece, è stato valutato con il three chambers test in termini di tempo di interazione tra l’animale testato e un individuo della stessa età, sesso e dimensioni o una gabbia vuota nella prima fase dell’esperimento, mentre nella seconda fase l’interazione del topo testato con il topo diventato familiare o uno non precedentemente conosciuto che è stato messo nella gabbia che nella fase 1 era vuota. I risultati rivelano che nella seconda fase dell’esperimento, gli animali trattati con MK-801 non presentano alcuna preferenza di interazione sociale, e il trattamento con UCM924 ripristina una preferenza sociale per l’animale nuovo, mai incontrato prima. In conclusione, questi test preliminari dimostrano che UCM924, ma non la melatonina, potrebbe essere una molecola utile per il trattamento di alcuni dei sintomi dell’ASD, quali iperattività, compulsività e comportamento sociale alterato. Sono comunque necessari ulteriori studi per confermare il ruolo dei recettori MT2 della melatonina nella terapia dell’ASD. Inoltre, questi dati confermano ulteriormente il fatto che da un punto di vista farmacologico si ottengono effetti più significativi se si agisce selettivamente su uno dei due recettori della melatonina.