Metabolismo degli amminoacidi e resistenza al cisplatino: identificazione di nuovi bersagli molecolari

Il cisplatino è uno dei chemioterapici più utilizzati nel trattamento dei tumori solidi. Nonostante tale farmaco sia molto utile dal punto di vista terapeutico, presenta delle criticità, fra cui i molti effetti avversi e soprattutto il frequente sviluppo di resistenza alla terapia, da parte dei pazienti trattati. La comprensione dei meccanismi di resistenza può rappresentare un’importante innovazione terapeutica, fornendo nuovi target molecolari che caratterizzino le cellule resistenti per un nuovo approccio farmacologico. In questa tesi si analizza il coinvolgimento del metabolismo degli amminoacidi nella resistenza al cisplatino. In particolar modo, l’ipotesi dello studio è che alterazioni del metabolismo della glutammina legate al controllo del bilancio redox possano essere coinvolti nella resistenza. In particolare, il focus del progetto di testi è stato rivolto al trasportatore XCT, (trasportatore di membrana che coinvolge glutammato e cistina) e più in generale alla ferroptosi (forma di morte caratterizzata da un’elevata perossidazione lipidica). Lo studio analizza, per varie linee di tumore ginecologico sensibili e resistenti al farmaco, la loro dipendenza dalla glutammina in termini di crescita e vitalità cellulare, l’espressione del trasportatore XCT e del fattore Hif1, rilevando differenze significative tra linee sensibili e resistenti. Infine, le linee resistenti in cui il trasportatore viene maggiormente espresso si mostrano sensibili all’erastina, composto in grado di inibire XCT ed indurre ferroptosi e l’associazione di glutammato con cisplatino su una linea over-esprimente il trasportare, rende quest’ultima più sensibile rispetto al trattamento con il solo farmaco. Il targeting di XCT, dunque, seppur necessiti degli studi ulteriori, potrebbe rilevarsi una strategia utile per il trattamento di alcune linee resistenti