La malattia di Alzheimer è una malattia neurodegenerativa caratterizzata da una progressiva riduzione delle capacità cognitive che, rappresentando la principale causa di demenza, determina una crescente preoccupazione per la salute globale con enormi implicazioni per gli individui e la società. Attualmente, l’eziopatogenesi della malattia rimane ancora sconosciuta, anche se nel corso degli anni sono state formulate varie ipotesi. Tra di esse quella più accreditata è l’ipotesi della cascata amiloide che identifica come evento scatenante la malattia l’accumulo e la deposizione di proteina β-amiloide nel tessuto cerebrale, sebbene si stiano accumulando prove per cui questa ipotesi è insufficiente a spiegare molti aspetti della patogenesi dell'AD. Solo recentemente, nuove indagini suggeriscono che la neuroinfiammazione abbia un ruolo di primo piano nella patogenesi dell'AD. Tuttora esistono solo due classi di farmaci approvati per il trattamento dell'AD, compresi gli inibitori dell'enzima colinesterasi e gli antagonisti dell'N-metil d-aspartato (NMDA), che sono efficaci esclusivamente nel trattamento dei sintomi dell'AD, ma non curano o prevengono la malattia. Per questo motivo la ricerca si sta concentrando sulla comprensione della patologia dell'AD prendendo di mira diversi meccanismi, come il metabolismo anormale della proteina Tau, l'amiloide-β, e la risposta infiammatoria, con l'obiettivo di sviluppare trattamenti di successo in grado di prevenire, fermare o modificare il decorso dell'AD. Particolare interesse rivestono attualmente sostanze di origine naturale. In tale contesto, lo scopo di questo studio è stato quello di valutare gli effetti di estratti di origine naturale e del farmaco di riferimento donepezil su target molecolari implicati nel processo neuroinfiammatorio, e in particolare dell’inflammasoma NLRP3, complesso multiproteico implicato nella progressione di diverse malattie neurodegenerative, tra cui la malattia di Alzheimer. A tal fine, attraverso tecniche molecolari, abbiamo osservato che il processo neurodegenerativo presente nel nostro modello sperimentale è caratterizzato dall’attivazione dell’inflammasoma NLRP3, da alterazioni della barriera ematoencefalica, dei sistemi antiossidanti e dei fattori responsabili della neuroprotezione, e che i composti capaci di modulare l’NLRP3 si sono mostrati in grado di ridurre le alterazioni associate alla neuroinfiammazione NLRP3 modulate.
Modulazione della neuroinfiammazione e inflammasoma NLRP3 in un modello animale di Alzheimer
SCHIAVO, ELENA
2022/2023
Abstract
La malattia di Alzheimer è una malattia neurodegenerativa caratterizzata da una progressiva riduzione delle capacità cognitive che, rappresentando la principale causa di demenza, determina una crescente preoccupazione per la salute globale con enormi implicazioni per gli individui e la società. Attualmente, l’eziopatogenesi della malattia rimane ancora sconosciuta, anche se nel corso degli anni sono state formulate varie ipotesi. Tra di esse quella più accreditata è l’ipotesi della cascata amiloide che identifica come evento scatenante la malattia l’accumulo e la deposizione di proteina β-amiloide nel tessuto cerebrale, sebbene si stiano accumulando prove per cui questa ipotesi è insufficiente a spiegare molti aspetti della patogenesi dell'AD. Solo recentemente, nuove indagini suggeriscono che la neuroinfiammazione abbia un ruolo di primo piano nella patogenesi dell'AD. Tuttora esistono solo due classi di farmaci approvati per il trattamento dell'AD, compresi gli inibitori dell'enzima colinesterasi e gli antagonisti dell'N-metil d-aspartato (NMDA), che sono efficaci esclusivamente nel trattamento dei sintomi dell'AD, ma non curano o prevengono la malattia. Per questo motivo la ricerca si sta concentrando sulla comprensione della patologia dell'AD prendendo di mira diversi meccanismi, come il metabolismo anormale della proteina Tau, l'amiloide-β, e la risposta infiammatoria, con l'obiettivo di sviluppare trattamenti di successo in grado di prevenire, fermare o modificare il decorso dell'AD. Particolare interesse rivestono attualmente sostanze di origine naturale. In tale contesto, lo scopo di questo studio è stato quello di valutare gli effetti di estratti di origine naturale e del farmaco di riferimento donepezil su target molecolari implicati nel processo neuroinfiammatorio, e in particolare dell’inflammasoma NLRP3, complesso multiproteico implicato nella progressione di diverse malattie neurodegenerative, tra cui la malattia di Alzheimer. A tal fine, attraverso tecniche molecolari, abbiamo osservato che il processo neurodegenerativo presente nel nostro modello sperimentale è caratterizzato dall’attivazione dell’inflammasoma NLRP3, da alterazioni della barriera ematoencefalica, dei sistemi antiossidanti e dei fattori responsabili della neuroprotezione, e che i composti capaci di modulare l’NLRP3 si sono mostrati in grado di ridurre le alterazioni associate alla neuroinfiammazione NLRP3 modulate.File | Dimensione | Formato | |
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https://hdl.handle.net/20.500.12608/43064