The transition from prediabetes to Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM) is characterized by defects in insulin secretion and glucagon suppression in response to glucose. However, simultaneous estimation of both hormones actions on endogenous glucose production (EGP) remains a challenge. A mathematical model that fulfill this need, may be helpful to better describe the pathophysiology of T2DM. In particular, it would be useful to understand how and how much impaired glucagon secretion influences the progression of the disease from a prediabetes condition. To address this, we studied 36 non-diabetic subjects on 2 occasions when endogenous hormone secretion was inhibited by somatostatin. Glucagon was infused at 0.65 ng/kg/min, at 0 min to prevent a fall in its concentration (non-suppressed day - NS) or at 120 min to create a transient fall (suppressed day - S). [3-3H]-glucose was infused to mimic an oral glucose challenge together with a prandial insulin infusion – one group received the full dose (1.0 Ins group), another 80% (0.8 Ins group) and another 60% (0.6 Ins group). We tested mathematical models describing EGP as a function of glucose, insulin and glucagon concentrations. Both linear and non linear interactions between hormones were tested. The optimal model assumes that EGP is suppressed by the linear actions of glucose, its rate of change and insulin in a remote compartment, while plasma glucagon stimulated EGP through a parameter that represent hepatic glucagon sensitivity (). The glucagon evanescent effect was included in the model. With 60% insulin replacement (corresponding to severely impaired insulin secretion), was significantly higher than with 80% (slightly impaired) and 100% replacement (p-value = 0.024). This demonstrates that glucagon action on EGP is modulated by insulin concentrations, emphasizing the need to quantify secretion and action of both hormones when measuring postprandial pancreatic islets function.

La transizione da una condizione di prediabete allo sviluppo del diabete mellito di tipo due (T2DM) è caratterizzata da una compromissione della secrezione di insulina e della soppressione del glucagone in risposta al glucosio. Tuttavia, la stima simultanea dell’ azione di entrambi gli ormoni sulla produzione endogena di glucosio (EGP) resta una sfida. Un modello matematico che soddisfa questa richiesta potrebbe aiutare a comprendere meglio la patofisiologia del T2DM. In particolare, considerando come l’imperfetta secrezione di glucagone influenza la progressione della malattia da una condizione di prediabete. Per risolvere questo problema, abbiamo studiato 36 pazienti non diabetici in due occasioni, dove la secrezione endogena di ormoni era inibita dalla somatostatina. Il glucagone è stato infuso a 0.65 ng/kg/min, a 0 min per prevenire un calo della sua concentrazione (giorno non soppresso - NS) o a 120 min per creare una riduzione momentanea (giorno soppresso - S). [3-3H]-glucosio è stato infuso mimando un carico orale di glucosio assieme ad una infusione prandiale di insulina – un gruppo ha ricevuto l’intera dose (gruppo 1.0 Ins), un altro l’80% (gruppo 0.8 Ins) e un altro il 60% (gruppo 0.6 Ins). Abbiamo testato vari modelli matematici che descrivono l’ EGP in funzione delle concentrazioni di glucosio, insulina e glucagone. Sono state testate sia interazioni lineari sia non lineari tra gli ormoni. Il modello ottimale assume che l’ EGP sia soppresso da azioni lineari proporzionali al glucosio, la sua derivata e insulina in un compartimento remoto, mentre il glucagone nel plasma stimola l’ EGP attraverso un parametro che rappresenta la sensitività epatica al glucagone (). L’effetto evanescenza del glucagone è stato incluso nel modello. Nel gruppo “0.6 Ins” (che corrisponde a una severa compromissione della secrezione di insulina), è significativamente più alto che nel gruppo “0.8 Ins” (compromissione leggera) e nel gruppo “1.0 Ins” (p-value = 0.024). Questo dimostra che l’azione del glucagone su EGP è modulata dalla concentrazione di insulina, enfatizzando la necessità di quantificare la secrezione e l’azione di entrambi gli ormoni quando si misura la funzionalità delle isole pancreatiche nel periodo post-pandriale.

Modelli del controllo del glucagone sulla produzione endogena di glucosio

TONELLO, ALESSIO
2022/2023

Abstract

The transition from prediabetes to Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM) is characterized by defects in insulin secretion and glucagon suppression in response to glucose. However, simultaneous estimation of both hormones actions on endogenous glucose production (EGP) remains a challenge. A mathematical model that fulfill this need, may be helpful to better describe the pathophysiology of T2DM. In particular, it would be useful to understand how and how much impaired glucagon secretion influences the progression of the disease from a prediabetes condition. To address this, we studied 36 non-diabetic subjects on 2 occasions when endogenous hormone secretion was inhibited by somatostatin. Glucagon was infused at 0.65 ng/kg/min, at 0 min to prevent a fall in its concentration (non-suppressed day - NS) or at 120 min to create a transient fall (suppressed day - S). [3-3H]-glucose was infused to mimic an oral glucose challenge together with a prandial insulin infusion – one group received the full dose (1.0 Ins group), another 80% (0.8 Ins group) and another 60% (0.6 Ins group). We tested mathematical models describing EGP as a function of glucose, insulin and glucagon concentrations. Both linear and non linear interactions between hormones were tested. The optimal model assumes that EGP is suppressed by the linear actions of glucose, its rate of change and insulin in a remote compartment, while plasma glucagon stimulated EGP through a parameter that represent hepatic glucagon sensitivity (). The glucagon evanescent effect was included in the model. With 60% insulin replacement (corresponding to severely impaired insulin secretion), was significantly higher than with 80% (slightly impaired) and 100% replacement (p-value = 0.024). This demonstrates that glucagon action on EGP is modulated by insulin concentrations, emphasizing the need to quantify secretion and action of both hormones when measuring postprandial pancreatic islets function.
2022
Models of glucagon control on endogenous glucose production
La transizione da una condizione di prediabete allo sviluppo del diabete mellito di tipo due (T2DM) è caratterizzata da una compromissione della secrezione di insulina e della soppressione del glucagone in risposta al glucosio. Tuttavia, la stima simultanea dell’ azione di entrambi gli ormoni sulla produzione endogena di glucosio (EGP) resta una sfida. Un modello matematico che soddisfa questa richiesta potrebbe aiutare a comprendere meglio la patofisiologia del T2DM. In particolare, considerando come l’imperfetta secrezione di glucagone influenza la progressione della malattia da una condizione di prediabete. Per risolvere questo problema, abbiamo studiato 36 pazienti non diabetici in due occasioni, dove la secrezione endogena di ormoni era inibita dalla somatostatina. Il glucagone è stato infuso a 0.65 ng/kg/min, a 0 min per prevenire un calo della sua concentrazione (giorno non soppresso - NS) o a 120 min per creare una riduzione momentanea (giorno soppresso - S). [3-3H]-glucosio è stato infuso mimando un carico orale di glucosio assieme ad una infusione prandiale di insulina – un gruppo ha ricevuto l’intera dose (gruppo 1.0 Ins), un altro l’80% (gruppo 0.8 Ins) e un altro il 60% (gruppo 0.6 Ins). Abbiamo testato vari modelli matematici che descrivono l’ EGP in funzione delle concentrazioni di glucosio, insulina e glucagone. Sono state testate sia interazioni lineari sia non lineari tra gli ormoni. Il modello ottimale assume che l’ EGP sia soppresso da azioni lineari proporzionali al glucosio, la sua derivata e insulina in un compartimento remoto, mentre il glucagone nel plasma stimola l’ EGP attraverso un parametro che rappresenta la sensitività epatica al glucagone (). L’effetto evanescenza del glucagone è stato incluso nel modello. Nel gruppo “0.6 Ins” (che corrisponde a una severa compromissione della secrezione di insulina), è significativamente più alto che nel gruppo “0.8 Ins” (compromissione leggera) e nel gruppo “1.0 Ins” (p-value = 0.024). Questo dimostra che l’azione del glucagone su EGP è modulata dalla concentrazione di insulina, enfatizzando la necessità di quantificare la secrezione e l’azione di entrambi gli ormoni quando si misura la funzionalità delle isole pancreatiche nel periodo post-pandriale.
tracers
glucagon action
EGP
glucose kinetics
parameter estimation
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Utilizza questo identificativo per citare o creare un link a questo documento: https://hdl.handle.net/20.500.12608/43323