Alterazioni della corteccia cerebrale e correlati clinici nella Corea di Huntington

Background Huntington's disease is a monogenetic autosomal dominant neurodegenerative disorder due to a mutation in the HTT gene. The average age of onset is 35-50 years of age followed by the onset of motor symptoms, including choreic hyperkinesias, cognitive and psychiatric symptoms whose progressive course will lead to exitus in 15-20 years. The diagnosis is based on the clinic suggestive of the pathology associated with the genetic test, while the palliative pharmacological treatment varies according to which symptoms are present in the patient, which in turn vary according to the number of CAG triplets and the age of onset. Several studies have shown that it is possible to highlight, at the level of the individual patient, a characteristic phenotype of brain alteration, the pattern of which is progressively worsening in HD. However, given the heterogeneity between studies in terms of the patients included and the metrics used to measure alterations by MRI, it is not possible to define the most effective among the latter for the purposes of clinical trials. Aim The aim of the study is to 1) explore the subcortical and cortical alterations in the HD group in comparison to the HC group of age-matched healthy people via VBM 2) characterize the nature of the cortical alterations through a multimodal approach by investigating whether they reflect progressive cortical damage, altered cortical plasticity or if instead they are reflection of a neurodevelopmental damage; 3) Finally, identify which significantly altered areas better explain the described symptoms and the clinical variables investigated. Materials and methods For this cross-sectional study, 19 HD patients were included and evaluated from a genetic, clinical, behavioral, cognitive point of view and compared with a group of 34 healthy subjects of the same age range for the pattern of brain alterations by means of PET/MRI 3T Siemens Biograph. The pattern of cortical and subcortical alteration of the individual patient was calculated by Voxel Based Morphometry from MPRAGE T1w3d-weighted anatomical images, then corrected for possible vascular damage with 3d FLAIR images through a non-parametric comparison with amyloid-free healthy subjects of the same age and sex from the ADNI dataset. The nature of the alteration in cortex was then explored with Freesufer for the components of atrophy (Ctf), local plasticity, and neurodevelopmental alteration (LGI). The prevalent contribution of VBM and cortical alterations to motor symptoms, cognitive symptoms, and functional dysautonomias was found through step-wise regression. Results Our study was able to distinguish the specific contribution of cortical areas regards motor symptoms and cognitive decline, associating instead deficits in functional abilities to striatal degeneration and WM alterations. Furthermore, it has been shown that cortical alteration derives from the combination in distinct areas of reduced cortical thickness and cortical-cortical connections, whereas neurodevelopmental misfolding is relevant only in joung onset. Clinically, a progressive deterioration of the motor and functional portion is reported, associated with progressive cognitive decline including social cognition, hitherto unexplored in the literature, since the onset of HD. Conclusions the cortical and subcortical alterations are in line with the literature, to which new relevant findings are added: alterations in the dorsal and ventral pathway of language and the alteration both as bundle and cortical of the auditory component. The different and parallel contribution observed in the subcortical and cortical in relation to the clinical phenotype, motor symptoms and clinical symptoms suggests possible pharmacological targets, inclusion and progression markers for future clinical trials aimed at improving the clinical management of the patient,

Presupposti dello studio La malattia di Huntington è una patologia neurodegenerativa monogenetica autosomica dominante causata da una mutazione del gene HTT. L’età media di insorgenza è di 35-50 anni di età a cui seguiranno il manifestarsi dei sintomi motori, tra cui le ipercinesie coreiche, sintomi cognitivi e psichiatrici il cui andamento progressivo porterà all’exitus in 15-20 anni. La diagnosi si basa sulla clinica suggestiva della patologia associata al test genetico, mentre il trattamento farmacologico palliativo varia in dipendenza di quali sono i sintomi presenti nel paziente, i quali variano a loro volta in base al numero di triplette CAG e l'age of onset. Diversi studi hanno dimostrato che è possibile evidenziare, a livello del singolo paziente, un caratteristico fenotipo di alterazione cerebrale, il cui pattern è progressivamente ingravescente nella HD; però data l’eterogeneità esistente tra gli studi a livello di pazienti inclusi e delle metriche atte a misurare le alterazioni mediante RM, non è possibile definire tra quest’ultime la più efficace ai fini dei trial clinici. Scopo dello studio Lo scopo dello studio è quello di 1)esplorare le alterazioni sottocorticali e corticali nel gruppo HD rispetto al gruppo HC composto da sani di pari età via VBM 2) caratterizzare la natura dell’alterazioni corticali mediante un approccio multimodale indagando se quest’ultime riflettano un progressivo danno corticale, un’alterata plasticità corticale o se invece siano il riflesso di un danno da neurosviluppo 3)identificare quali aree riscontrate significativamente alterate spiegano maggiormente i sintomi descritti e le variabili cliniche analizzate. Materiali e metodi Per questo studio trasversale sono stati inclusi 19 pazienti HD valutati da un punto di vista genetico, clinico, comportamentale, cognitivo e confrontati con un gruppo di 34 soggetti sani di pari range di età per il pattern di alterazioni cerebrali mediante PET/RM 3T Siemens Biograph. Il pattern di alterazione corticale e sottocorticale del singolo paziente è stato calcolato tramite Voxel Based Morphometry a partire dalle immagini anatomiche pesate in MPRAGE T1w3d, poi corrette per i possibili danni vascolari con immagini 3d FLAIR mediante un confronto non-parametrico con soggetti sani di pari età e sesso amiloide-free del dataset ADNI. La natura dell’alterazione in corteccia è stata poi esplorata con Freesufer per le componenti di atrofia(Ctf), plasticità locale e di alterazione da neurosviluppo(LGI). Tramite step-wise regression si è rilevato il ruolo prevalente delle alterazioni in VBM e corticali ai sintomi motori, cognitivi e disautonomie funzionali. Risultati Il nostro studio è riuscito a distinguere il contributo specifico delle aree corticali rispetto ai sintomi motori ed il declino cognitivo, associando invece alla degenerazione striatale e alle alterazioni WM i deficit nelle abilità funzionali. Inoltre, si è comprovato che l’alterazione corticale deriva dalla combinazione in aree distinte dalla riduzione di spessore corticale e delle connessioni cortico-corticali, mentre il misfolding da neurosviluppo è rilevante solo nei joung onset. Clinicamente si riporta un progressivo peggioramento della porzione motoria e funzionale, associata ad un declino cognitivo progressivo compresa la cognitività sociale, finora inesplorata in letteratura, fin dall’esordio della HD. Conclusioni Le alterazioni corticali e sottocorticali sono in linea con la letteratura, a cui si aggiungono nuove evidenze di rilievo: alterazioni della via dorsale e ventrale del linguaggio e l’alterazione come fascio e corticale della componente uditiva. Il contributo differente e parallelo del sottocorticale e corticale in relazione con il fenotipo clinico, sintomi motori e clinici suggerisce possibili target farmacologici, marker di inclusione e di progressione per futuri trial clinici atti a migliorare la gestione clinica del paziente