Analisi dei polimorfismi del gene CASR in una coorte di pazienti affetti da iperparatiroidismo primitivo

Presupposti dello studio: L’iperparatiroidismo primitivo (PHPT) è una malattia a carattere multifattoriale in cui sia fattori ambientali che genetici possono contribuire alla manifestazione fenotipica della patologia. Il gene del calcium-sensing receptor (CASR) è uno dei possibili candidati per spiegare la suscettibilità genetica all’iperparatiroidismo primitivo e l’eterogeneità del suo decorso clinico. A tal proposito, nell’ultimo ventennio si è cercato di comprendere l’associazione di tre polimorfismi a singoli nucleotidi (SNPs), A986S, R990G e Q1011E, con le caratteristiche cliniche del PHPT. Tuttavia, gli studi condotti fino ad oggi hanno prodotto risultati non omogenei e conclusioni spesso contrastanti. Scopo: Le finalità dello studio sono: 1) valutare la prevalenza dei polimorfismi A986S, R990G e Q1011E del gene CASR in una coorte di pazienti italiani affetti da PHPT sporadico 2) determinare l’impatto dei polimorfismi del gene CASR sul metabolismo fosfo-calcico e sul decorso clinico della malattia 3) verificare se, nei pazienti sottoposti a intervento chirurgico di PTx, sussista un’associazione tra polimorfismi del gene CASR e istologia della lesione asportata Materiali e metodi: Sono stati studiati 60 pazienti consecutivi italiani afferiti presso l’Unità Operativa di Endocrinologia dell’Azienda Ospedaliera di Padova per la diagnosi e la gestione dell’iperparatiroidismo primitivo sporadico. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a ricerca genetica per i polimorfismi A986S, R990G e Q1011E del gene CASR, e valutati anamnesticamente con particolare attenzione alla ricerca delle principali complicanze associate al PHPT (calcolosi renale e manifestazioni scheletriche). Sono stati riportati parametri biochimici relativi al metabolismo del calcio, quali PTH, calcemia, calcio ionizzato, fosfatemia, 25-OH vitamina D, calciuria delle 24h. Nei 44 pazienti sottoposti ad intervento chirurgico di paratiroidectomia la diagnosi di PHPT è stata confermata dall’esame anatomo-patologico. Risultati: Il gruppo includeva 48 donne (80%) e 12 uomini (20%) con un rapporto M:F= 1:4. L’età media alla diagnosi era di 52 anni (range 26-84 anni). Dall’analisi genetica effettuata è emerso che 39 pazienti (65%) presentavano una genetica positiva per i suddetti polimorfismi, mentre 21 (35%) presentavano le varianti wild type. Tutti e tre i polimorfismi risultavano fortemente associati con più alti livelli di Ca2+ (per A986S e R990G, p <0,0001; per Q1011E, p=0,0002). Inoltre, è stata trovata un’associazione tra la variante Q1011E con livelli maggiori di PTH (p =0,031) e livelli più bassi di fosfato sierico (p=0,017). Riguardo le manifestazioni cliniche è emersa una correlazione positiva tra il polimorfismo R990G e la nefrolitiasi (p=0,0267). Non è stata, invece, evidenziata nessuna associazione tra questi SNPs e le complicanze scheletriche del PHPT. Infine, nel sottogruppo di pazienti con esordio della malattia ad età <50 anni è stata riscontrata una maggior prevalenza di soggetti con polimorfismi, rispetto al sottogruppo di pazienti con età alla diagnosi >50 anni (80% nei soggetti con età <50 anni vs 50% nei soggetti con età > 50 anni, p=0,029). Conclusioni: I risultati di questo lavoro avvalorano l’ipotesi che i polimorfismi A986S, R990G e Q1011E abbiano un impatto sui parametri biochimici del metabolismo fosfo-calcico, ed in particolare siano fortemente associati con più alti livelli di calcio ionizzato. Inoltre, in accordo con altri studi presenti in Letteratura, è emersa una relazione positiva tra la variante R990G e la nefrolitiasi; pertanto, in futuro, l’analisi genetica potrebbe essere impiegata nella pratica clinica per aiutare ad identificare i pazienti più suscettibili a sviluppare un quadro di malattia più severo e un fenotipo associato a calcolosi renale.