Valutazione del quadro osseo e associazione con parametri ormonali, metabolici e genetici in una coorte di pazienti con Sindrome di Klinefelter

Introduction. Klinefelter syndrome (KS) is a genetic condition characterized by the presence of an extra X chromosome in male individuals and is associated with several endocrine and metabolic disorders. About 25-40% of the patients with KS have osteopenia/osteoporosis, and nearly more than 75% of patients have hypovitaminosis D. This has usually been correlated with low testosterone (T) concentrations, albeit low bone mineral density (BMD) might also be observed even in patients with normal T levels. Furthermore, T replacement therapy (TRT) does not necessarily increase bone mass in these patients. In this study, we investigated the relationship between gonadal and genetic parameters (especially androgen receptor - AR - status), the bone metabolism and bone status in patients with KS. Materials and methods. We retrospectively evaluated 515 patients. We evaluated both anamnestic data (subject's age at the time of the first visit to our office and subject's age at the time of diagnosis, smoking habit, current or previous TRT) and clinical data, particularly general biochemical data and data pertaining to bone metabolism. Results. The patients had a mean age at the first visit of 31.6 ± 10.9 years, were on average overweight (BMI 25.6 ± 5.2 kg/sq m) and with hormonal picture characterized by hypergonadotropic hypogonadism (LH 19, 4 ± 8.7 IU/L, FSH 31.6 ± 15.3 IU/L, total T 10.2 ± 5.9 nmol/L). In addition, they had an average hypovitaminosis D condition (57 ± 27.1 nmol/L) and as AR status characterized by a normal mean of CAG (21.7 ± 2.9) and GGC (16.8, ± 1.9) repeats. Statistically significant differences were shown between the "normal bone state" vs "osteoporosis" groups for LH (p = 0.021), FSH (p = 0.025), and estradiol (p = 0.050). Between the TRT and non-TRT patient groups, there were statistically significant differences for parameters such as age at diagnosis (p = 0.019) and age at first visit (p = 0.002); for anthropometric parameters such as BMI (p = 0.038); concentrations of LH (p < 0.001), FSH (p < 0.001), total T (p = 0.015), free T (p = 0.031), SHBG (p = 0.017), estradiol (p = 0.019), phosphorus (p = 0.016), right testicular volume (p = 0.014) and femoral BMD (p = 0.040). Conclusion. KS is associated with an increased risk of osteoporosis, with complex mechanisms involving hypogonadism, Leydig cell dysfunction, estrogen, CAG triplet polymorphism in the AR gene, and body composition. Osteoporosis correlates with LH, FSH, and estradiol levels, while there is no association between CAG triplets and bone framework. Patients under TRT have a better bone phenotype. Further studies are needed to further investigate the pathogenetic mechanisms and evaluate the efficacy of TRT in the treatment of osteoporosis in KS.

Introduzione. La sindrome di Klinefelter (KS) è una sindrome caratterizzata dalla presenza di un cromosoma X in più negli individui di sesso maschile ed è associata a diversi disturbi endocrini e metabolici. Circa il 25-40% dei pazienti con KS presenta osteopenia/osteoporosi e quasi più del 75% dei pazienti presenta ipovitaminosi D. Questa condizione è stata generalmente correlata a basse concentrazioni di testosterone (T), sebbene si possa osservare una bassa densità minerale ossea (BMD) anche in pazienti con livelli di T normali. Inoltre, la terapia sostitutiva con testosterone (TRT) non aumenta necessariamente la massa ossea in questi pazienti. In questo studio abbiamo analizzato la relazione tra i parametri gonadici e genetici (in particolare lo stato del recettore degli androgeni - AR), il metabolismo osseo e lo stato osseo nei pazienti con KS. Materiali e metodi. Abbiamo valutato in modo retrospettivo 515 pazienti. Abbiamo valutato sia i dati anamnestici (età del soggetto al momento della prima visita presso il nostro studio ed età del soggetto al momento della diagnosi, abitudine al fumo, TRT in corso o precedente) sia i dati clinici, in particolare i dati biochimici generali e quelli relativi al metabolismo osseo. Risultati. I pazienti avevano un’età media alla prima visita di 31,6 ± 10,9 anni, erano mediamente in sovrappeso (BMI 25,6 ± 5,2 kg/mq) e con quadro ormonale caratterizzato da ipogonadismo ipergonadotropo (LH 19,4 ± 8,7 UI/L, FSH 31,6 ± 15,3 UI/L, T totale 10,2 ± 5,9 nmol/L). Inoltre, presentavano mediamente una condizione di ipovitaminosi D (57 ± 27,1 nmol/L) e uno stato AR caratterizzato da una normale media di ripetizioni CAG (21,7 ± 2,9) e GGC (16,8, ± 1,9). Sono state evidenziate differenze statisticamente significative tra i gruppi “stato osseo normale” vs “osteoporosi” per le concentrazioni di LH (p = 0,021), FSH (p = 0,025) ed estradiolo (p = 0,050). Tra i gruppi di pazienti in TRT e non, sono state riscontrate differenze statisticamente significative per parametri quali età alla diagnosi (p = 0,019) ed età alla prima visita (p = 0,002); per parametri antropometrici come BMI (p = 0,038); concentrazioni di LH (p <0,001), FSH (p <0,001), T totale (p = 0,015), T libero (p = 0,031), SHBG (p = 0,017), estradiolo (p = 0,019), fosforo (p = 0,016), volume testicolare destro (p = 0,014) e BMD femorale (p =0,040). Conclusione. La KS è associata a un aumentato rischio di osteoporosi, con meccanismi complessi che coinvolgono l’ipogonadismo, la disfunzione delle cellule di Leydig, gli estrogeni, il polimorfismo delle triplette CAG del gene AR e la composizione corporea. L’osteoporosi è correlata ai livelli di LH, FSH ed estradiolo, mentre non vi è associazione tra le triplette CAG e il quadro osseo. I pazienti in TRT mostrano un quadro osseo migliore. Sono necessari ulteriori studi per approfondire i meccanismi patogenetici e valutare più nel dettaglio l’efficacia della TRT nel trattamento dell’osteoporosi nella KS.