Il ruolo della malattia residua misurabile nella leucemia linfatica cronica: valutazione citofluorimetrica dei pazienti afferenti all'Ematologia di Padova

BACKGROUND Measurable residual disease (MRD) has shown to be a successful tool to predict the outcome of patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL), but according to international guidelines, it is only used as a surrogate endpoint in clinical trials. AIM This study was aimed at evaluating the role of MRD assessment in clinical practice and at identifying factors related to undetectable-MRD (uMRD) achievement. MATERIALS AND METHODS We evaluated 83 patients with CLL treated in the Hematology and Clinical Immunology Unit of the University-Hospital of Padova with chemoimmunotherapy (CIT) or targeted therapy, who have undergone MRD assessment between 2012 and 2023. MRD evaluation was performed in the Hematology Unit laboratory using flow-cytometry assessment, with the standardized six-colour assay. MRD was considered undetectable (uMRD) when the result was less than 1 CLL cell per 10.0000 leucocytes (MRD4), in peripheral blood and/or bone marrow. RESULTS The median age of patients was 68 years. At the start of treatment 42% of patients had a CIRS score ≥6. 60% of patients was treatment-naïve, while 22% had received ≥2 prior treatments. 37% was treated with CIT (FCR; BR; G-Chl), 37% with venetoclax-based combination and 25% with other targeted therapies (venetoclax alone; ibrutinib alone or in combination; rituximab-idelalisib). 60% achieved a CR and 35% a PR. uMRD4 was reported in 51% of patients. After a median follow-up of 45 months, patients with uMRD4 showed significantly superior RFS and OS than those with dMRD4 (median RFS: not reached vs 53 months; 4 years-RFS: 84% vs 57%; HR [95% CI]: 2.332 [1.111-4.896], p=0.0297; median OS: not reached in either group; 4 years-OS: 94% vs 68%; HR [95% CI]: 3.955 [1.712-9.138], p=0.0054). Patients who received CIT or venetoclax-combination regimens achieved significantly higher rates of uMRD4 (68% and 58%, respectively, p=0.0018), but there were no differences in terms of RFS and OS in uMRD4 patients with regard to the therapeutic scheme used (median RFS: not reached in any of the three groups, p<0.0001; median OS: not reached in any of the three groups, p=0.0008). Among dMRD4 patients, those treated with venetoclax-combination regimen showed significantly higher RFS and OS than those treated with CIT or other targeted therapies (median RFS: 58, 25 and 32 months, respectively, p<0.0001; median OS: not reached, 94 and 58 months, respectively, p=0.0008). TP53 mutation, del(17p), U-IGHV, complex karyotype, CLL-IPI >4 and CIRS ≥6 were identified as variables significantly associated with the achievement of higher rates of dMRD4 (p=0.0133; p=0.0119; p=0.0064; p=0.0237; p=0.0079; p=0.0064). CONCLUSION Both CIT and venetoclax-combination regimens were associated with high rates of uMRD4 and the achievement of uMRD4 has shown to reflect a strong control of the disease, regardless of the therapeutic scheme chosen. Therefore, the new molecules such as venetoclax, given their better tolerance and their easier management, are confirmed to be an excellent therapeutic choice in patients with CLL, especially if old or comorbid.

PRESUPPOSTI DELLO STUDIO La malattia residua misurabile (MRD) ha dimostrato di essere uno strumento efficace per predire l'esito dei pazienti affetti da leucemia linfatica cronica (LLC), ma secondo le linee guida internazionali essa viene impiegata solo come endpoint surrogato negli studi clinici. SCOPO DELLO STUDIO Questo studio si propone di valutare il ruolo della valutazione della MRD nella pratica clinica e di identificare i fattori correlati al raggiungimento della undetectable-MRD (uMRD). MATERIALI E METODI Abbiamo valutato 83 pazienti affetti da LLC trattati presso l’UOC di Ematologia e Immunologia clinica dell’Azienda Ospedale-Università Padova con chemioimmunoterapia (CIT) o con terapia mirata, che tra il 2012 e il 2023 sono stati sottoposti a valutazione della MRD nei laboratori dell’Ematologia mediante citometria a flusso, con il test standardizzato a sei colori. La MRD è stata considerata non rilevabile quando il risultato era inferiore a 1 cellula di LLC ogni 10.000 leucociti (uMRD4), nel sangue periferico e/o nel midollo osseo. RISULTATI L'età media dei pazienti era di 68 anni. All'inizio del trattamento, il 42% dei pazienti aveva un punteggio CIRS ≥6. Il 60% dei pazienti era naïve al trattamento, mentre il 22% aveva ricevuto ≥2 trattamenti precedenti. Il 37% è stato trattato con CIT (FCR; BR; G-Chl), il 37% con combinazioni di venetoclax e il 25% con altre terapie mirate (venetoclax in monoterapia; ibrutinib in monoterapia o in combinazione; rituximab-idelalisib). Il 60% ha ottenuto una CR e il 35% una PR. Nel 51% dei pazienti è stata raggiunta la uMRD4. Dopo un follow-up mediano di 45 mesi, i pazienti con uMRD4 hanno mostrato una RFS e una sopravvivenza globale OS significativamente superiori rispetto a quelli con dMRD4 (RFS mediana: non raggiunta vs 53 mesi; RFS a 4 anni: 84% vs 57%; HR [95% CI]: 2,332 [1,111-4,896], p=0,0297; OS mediana: non raggiunta in nessuno dei due gruppi; OS a 4 anni 94% vs 68%; HR [95% CI]: 3,955 [1,712-9,138], p=0,0054). I pazienti che hanno ricevuto regimi di combinazione con CIT o venetoclax hanno raggiunto tassi significativamente più elevati di uMRD4 (68% e 58%, rispettivamente, p=0,0018), ma non ci sono state differenze in termini di RFS e OS nei pazienti uMRD4 in relazione ai trattamenti utilizzati (RFS mediana non raggiunta in nessuno dei tre gruppi, p<0,0001; OS mediana non raggiunta in nessuno dei tre gruppi, p=0,0008). Tra i pazienti con dMRD4, quelli trattati con combinazioni di venetoclax hanno mostrato una RFS e una OS significativamente superiori rispetto a quelli trattati con CIT o altre terapie mirate (RFS mediana: 58, 25 e 32 mesi, rispettivamente, p<0,0001; OS mediana: non raggiunta, 94 e 58 mesi, rispettivamente, p=0,0008). Mutazione di TP53, del(17p), U-IGHV, cariotipo complesso, CLL-IPI >4 e CIRS ≥6 sono state identificate variabili associate al raggiungimento di tassi più elevati di dMRD4 (p=0,0133; p=0,0119; p=0,0064; p=0,0237; p=0,0079; p=0,0064). CONCLUSIONI Sia la CIT che i regimi di combinazione con venetoclax sono associati a più alti tassi di uMRD4 e il raggiungimento dello status uMRD4 ha dimostrato di riflettere un forte controllo della malattia, indipendentemente dallo schema terapeutico impiegato. Pertanto, le nuove molecole come venetoclax, in virtù della loro migliore tollerabilità e della loro semplice gestione, si confermano un'ottima scelta terapeutica nei pazienti affetti da LLC, soprattutto se anziani o se presentanti importanti comorbidità.