Background Adjuvant chemotherapy (AC) in locally advanced rectal cancer (LARC) is recommended in high-risk post-operative stage II and stage III. Several immune microenvironment prognostic and predictive markers have been identified, while their correlation with AC or surgical complications is poorly explored. Materials and methods In this observational, monocentric, retrospective-prospective, exploratory study, patients (pts) with LARC followed at the Hospital of Padua and the Veneto Oncology Institute IOV - IRCCS were included. Eligible pts had to be diagnosed with histologically confirmed LARC, with tumor tissue availability after surgery. Clinical and anatomo-pathological data were collected; peritumoral tissue samples were obtained at the time of surgery and analyzed with immunohistochemistry (IHC) for the retrospective cohort (RC) and flow cytometry for the prospective cohort (PC). Primary objective was to identify predictive factors of G3-4 toxicity (tox) as defined by the Common Terminology Criteria Adverse Events (CTCAE) ver. 5.0 after AC in peritumoral immunological microenvironment. Secondary objective was to analyze the correlation between these features and anastomotic leak. Statistical analyses were performed using the Wilcoxon rank sum test, Pearson's Chi-squared test, and Fisher's exact test, whichever was more appropriate. For molecular marker and flow cytometry analyses, appropriate ROC curves were constructed. Due to the exploratory nature of the study, no formal statistical assumptions were made. Preliminary Results From January 2011 to March 2018, 448 pts were retrospectively included; from April 2016, an additional 231 pts were prospectively included. 103 pts in total received AC in the retrospective cohort (RC) and 39 in the prospective cohort (PC). They were more often younger (RC p<0. 001; PC p=0.004), had pT3/4 disease more frequently than pT1/2 (RC p<0.001; PC p=0.254) and pN+ than pN0 (RC p<0.001; PC p=0.037). In RC and PC, 13.6% and 15.4% of pts experienced G3-4 tox, respectively. The most frequent G3-4 adverse events were mucosal/skin toxicity (RC 29%; PC 33%) and diarrhea (RC 29%; PC 17%). Anastomotic leak was reported in 20 and 13 pts in RC and PC, respectively. All data for translational analyses regarding tox were available in 84 and 32 pts in RC and PC, respectively, and regarding anastomotic leak in 129 and 73 pts, respectively. No significant correlations were found between the markers analyzed and G3/G4 tox or risk of dehiscence. However, a correlation between increased CD4/CD8 ratio and the absence of G3/G4 tox (p=0.01) and a trend between T-lymphocyte activation (CD8+CD38+MFI) and G3/G4 tox occurence in the presence of low antigen presentation (CK+HLAabc+MFI) were found. A trend toward higher CD8β in pts without anastomotic dehiscence was documented (p= 0.076). Conclusions Our study confirmed clinical data already available in the literature. Solid predictors of toxicity and dehiscence were not established. However, in pts with G3-G4 toxicities, there was a trend toward prevalence of the activated CD8 T phenotype and a deficiency in the antigen presentation capacity of rectal mucosal epithelial cells. Enrollment in the PC and further analyses in a larger population are planned.

Presupposti dello studio La chemioterapia adiuvante (AC) nel carcinoma rettale localmente avanzato (LARC) è raccomandata nello stadio II e III ad alto rischio post-operatorio. Sono stati identificati diversi marcatori prognostici e predittivi del microambiente immunitario ma la loro correlazione con l'AC e le complicanze chirurgiche è poco esplorata. Materiali e metodi In questo studio osservazionale, monocentrico, retrospettivo-prospettico, esplorativo, sono stati inclusi pazienti (pts) con LARC seguiti presso l'Ospedale di Padova e l'Istituto Oncologico Veneto IOV-IRCCS. Criteri di inclusione: diagnosi di LARC istologicamente confermata, disponibilità di tessuto tumorale dopo chirurgia. Sono stati raccolti dati clinici e anatomo-patologici e campioni di tessuto peritumorale al momento della chirurgia, analizzati con immunoistochimica per la coorte retrospettiva (RC) e con citometria a flusso per la coorte prospettica (PC). L'obiettivo primario era identificare i fattori predittivi della tossicità (tox) G3-4, come definita dai Common Terminology Criteria Adverse Events (CTCAE) ver. 5.0 dopo AC nel microambiente immunologico peritumorale. Obiettivo secondario era analizzare la correlazione tra queste caratteristiche e la deiscenza anastomotica (DA). Le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando il test Wilcoxon rank sum, il test Chi-quadrato di Pearson e il test esatto di Fisher, a seconda di quale fosse più appropriato. Per le analisi dei marcatori molecolari e della citometria a flusso, sono state costruite curve ROC appropriate. Data la natura esplorativa dello studio, non sono state formulate ipotesi statistiche formali. Risultati preliminari Da gennaio 2011 a marzo 2018 sono stati inclusi retrospettivamente 448 pazienti (paz); da aprile 2016 sono stati inclusi prospetticamente altri 231 paz. 103 paz in totale hanno ricevuto AC nella RC e 39 in quella prospettica PC: erano più spesso più giovani (RC p<0.001; PC p=0.004), avevano malattia pT3/4 più frequentemente di pT1/2 (RC p<0.001; PC p=0.254) e pN+ di pN0 (RC p<0.001; PC p=0.037). Sono state riportate tox G3-4 nel 13.6% della RC e nel 15.4% della PC, rispettivamente. Gli eventi avversi (AE) più frequenti nei G3-4 sono stati la tossicità mucosa/cutanea (RC 29%; PC33%) e la diarrea (RC 29%; PC 17%). La DA è stata riportata in 20 paz della RC e in 13 paz della PC. I dati completi per le analisi traslazionali riguardanti le tox erano disponibili in 84 e 32 paz nella RC e PC, rispettivamente, e riguardanti la DA in 129 e 73 paz rispettivamente. Non sono state trovate correlazioni significative tra i marcatori analizzati e la tox G3/G4 o il rischio di DA. Tuttavia, è stata riscontrata una correlazione tra l'aumento del rapporto CD4/CD8 e l'assenza di tox G3/G4 (p=0,01) ed un trend tra l'attivazione dei linfociti T (CD8+CD38+MFI) e l'occorrenza di tox G3/G4 in presenza di bassa presentazione di antigene (CK+HLAabc+MFI). È stata documentata una tendenza a un aumento dei CD8β nei pazienti senza DA (p= 0,076). Conclusioni Il nostro studio conferma i dati clinici già disponibili in letteratura. Non sono stati stabiliti predittori solidi di tossicità e deiscenza. Tuttavia, nei pazienti con tox G3-G4 è stata riscontrata una tendenza alla prevalenza del fenotipo T CD8 attivato e un deficit nella capacità di presentazione dell'antigene delle cellule epiteliali della mucosa rettale. L’arruolamento nella PC e ulteriori analisi in una popolazione più ampia sono già pianificate.

Microambiente immunitario peritumorale come marcatore predittivo di tossicità in pazienti con carcinoma del retto localmente avanzato trattati con terapia adiuvante

CASALE, GIULIA
2022/2023

Abstract

Background Adjuvant chemotherapy (AC) in locally advanced rectal cancer (LARC) is recommended in high-risk post-operative stage II and stage III. Several immune microenvironment prognostic and predictive markers have been identified, while their correlation with AC or surgical complications is poorly explored. Materials and methods In this observational, monocentric, retrospective-prospective, exploratory study, patients (pts) with LARC followed at the Hospital of Padua and the Veneto Oncology Institute IOV - IRCCS were included. Eligible pts had to be diagnosed with histologically confirmed LARC, with tumor tissue availability after surgery. Clinical and anatomo-pathological data were collected; peritumoral tissue samples were obtained at the time of surgery and analyzed with immunohistochemistry (IHC) for the retrospective cohort (RC) and flow cytometry for the prospective cohort (PC). Primary objective was to identify predictive factors of G3-4 toxicity (tox) as defined by the Common Terminology Criteria Adverse Events (CTCAE) ver. 5.0 after AC in peritumoral immunological microenvironment. Secondary objective was to analyze the correlation between these features and anastomotic leak. Statistical analyses were performed using the Wilcoxon rank sum test, Pearson's Chi-squared test, and Fisher's exact test, whichever was more appropriate. For molecular marker and flow cytometry analyses, appropriate ROC curves were constructed. Due to the exploratory nature of the study, no formal statistical assumptions were made. Preliminary Results From January 2011 to March 2018, 448 pts were retrospectively included; from April 2016, an additional 231 pts were prospectively included. 103 pts in total received AC in the retrospective cohort (RC) and 39 in the prospective cohort (PC). They were more often younger (RC p<0. 001; PC p=0.004), had pT3/4 disease more frequently than pT1/2 (RC p<0.001; PC p=0.254) and pN+ than pN0 (RC p<0.001; PC p=0.037). In RC and PC, 13.6% and 15.4% of pts experienced G3-4 tox, respectively. The most frequent G3-4 adverse events were mucosal/skin toxicity (RC 29%; PC 33%) and diarrhea (RC 29%; PC 17%). Anastomotic leak was reported in 20 and 13 pts in RC and PC, respectively. All data for translational analyses regarding tox were available in 84 and 32 pts in RC and PC, respectively, and regarding anastomotic leak in 129 and 73 pts, respectively. No significant correlations were found between the markers analyzed and G3/G4 tox or risk of dehiscence. However, a correlation between increased CD4/CD8 ratio and the absence of G3/G4 tox (p=0.01) and a trend between T-lymphocyte activation (CD8+CD38+MFI) and G3/G4 tox occurence in the presence of low antigen presentation (CK+HLAabc+MFI) were found. A trend toward higher CD8β in pts without anastomotic dehiscence was documented (p= 0.076). Conclusions Our study confirmed clinical data already available in the literature. Solid predictors of toxicity and dehiscence were not established. However, in pts with G3-G4 toxicities, there was a trend toward prevalence of the activated CD8 T phenotype and a deficiency in the antigen presentation capacity of rectal mucosal epithelial cells. Enrollment in the PC and further analyses in a larger population are planned.
Dipartimento di Medicina - DIMED
2022
Peritumoral immune microenvironment as predictive marker of toxicity in patients with locally advanced rectal cancer treated with adjuvant therapy
Presupposti dello studio La chemioterapia adiuvante (AC) nel carcinoma rettale localmente avanzato (LARC) è raccomandata nello stadio II e III ad alto rischio post-operatorio. Sono stati identificati diversi marcatori prognostici e predittivi del microambiente immunitario ma la loro correlazione con l'AC e le complicanze chirurgiche è poco esplorata. Materiali e metodi In questo studio osservazionale, monocentrico, retrospettivo-prospettico, esplorativo, sono stati inclusi pazienti (pts) con LARC seguiti presso l'Ospedale di Padova e l'Istituto Oncologico Veneto IOV-IRCCS. Criteri di inclusione: diagnosi di LARC istologicamente confermata, disponibilità di tessuto tumorale dopo chirurgia. Sono stati raccolti dati clinici e anatomo-patologici e campioni di tessuto peritumorale al momento della chirurgia, analizzati con immunoistochimica per la coorte retrospettiva (RC) e con citometria a flusso per la coorte prospettica (PC). L'obiettivo primario era identificare i fattori predittivi della tossicità (tox) G3-4, come definita dai Common Terminology Criteria Adverse Events (CTCAE) ver. 5.0 dopo AC nel microambiente immunologico peritumorale. Obiettivo secondario era analizzare la correlazione tra queste caratteristiche e la deiscenza anastomotica (DA). Le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando il test Wilcoxon rank sum, il test Chi-quadrato di Pearson e il test esatto di Fisher, a seconda di quale fosse più appropriato. Per le analisi dei marcatori molecolari e della citometria a flusso, sono state costruite curve ROC appropriate. Data la natura esplorativa dello studio, non sono state formulate ipotesi statistiche formali. Risultati preliminari Da gennaio 2011 a marzo 2018 sono stati inclusi retrospettivamente 448 pazienti (paz); da aprile 2016 sono stati inclusi prospetticamente altri 231 paz. 103 paz in totale hanno ricevuto AC nella RC e 39 in quella prospettica PC: erano più spesso più giovani (RC p<0.001; PC p=0.004), avevano malattia pT3/4 più frequentemente di pT1/2 (RC p<0.001; PC p=0.254) e pN+ di pN0 (RC p<0.001; PC p=0.037). Sono state riportate tox G3-4 nel 13.6% della RC e nel 15.4% della PC, rispettivamente. Gli eventi avversi (AE) più frequenti nei G3-4 sono stati la tossicità mucosa/cutanea (RC 29%; PC33%) e la diarrea (RC 29%; PC 17%). La DA è stata riportata in 20 paz della RC e in 13 paz della PC. I dati completi per le analisi traslazionali riguardanti le tox erano disponibili in 84 e 32 paz nella RC e PC, rispettivamente, e riguardanti la DA in 129 e 73 paz rispettivamente. Non sono state trovate correlazioni significative tra i marcatori analizzati e la tox G3/G4 o il rischio di DA. Tuttavia, è stata riscontrata una correlazione tra l'aumento del rapporto CD4/CD8 e l'assenza di tox G3/G4 (p=0,01) ed un trend tra l'attivazione dei linfociti T (CD8+CD38+MFI) e l'occorrenza di tox G3/G4 in presenza di bassa presentazione di antigene (CK+HLAabc+MFI). È stata documentata una tendenza a un aumento dei CD8β nei pazienti senza DA (p= 0,076). Conclusioni Il nostro studio conferma i dati clinici già disponibili in letteratura. Non sono stati stabiliti predittori solidi di tossicità e deiscenza. Tuttavia, nei pazienti con tox G3-G4 è stata riscontrata una tendenza alla prevalenza del fenotipo T CD8 attivato e un deficit nella capacità di presentazione dell'antigene delle cellule epiteliali della mucosa rettale. L’arruolamento nella PC e ulteriori analisi in una popolazione più ampia sono già pianificate.
carcinoma rettale
terapia adiuvante
tossicità
microambiente
BERGAMO, FRANCESCA
Lauree magistrali a ciclo unico
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Elaborato di tesi - Giulia Casale - (1177015).pdf

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Utilizza questo identificativo per citare o creare un link a questo documento: https://hdl.handle.net/20.500.12608/47008