Percorso diagnostico terapeutico in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule ALK riarrangiato trattati in prima linea con un ALK inibitore: uno studio real world, monocentrico, retrospettivo e prospettico

Background: Non small cell lung cancer (NSCLC) with oncogenic rearrangement in the anaplastic lymphoma kinase gene (ALK) with EML-4 represents 3-5% of NSCLC. In this population, treatment with ALK-inhibitors (ALK-TKIs) improved outcome compared to platinum chemotherapy (ChT). The first ALK-TKI, crizotinib, has been for several years the standard of care for ALK+ patients, nevertheless, the development of resistance mechanisms and of brain (CNS) metastases led to the development of new drugs. After phase III trials in which they showed lower toxicities and superior efficacy compared to crizotinib, second generation ALK-TKIs, like alectinib and brigatinib, have been approved by regulatory agencies in order to overcome resistances, improve CNS penetration and improve affinity with the target. However, even with second generation ALK-TKIs, resistance and progressive disease, including CNS progression, still develop. Single resistance mutations could be overcome by lorlatinib, a third generation ALK-TKI approved by Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) only after alectinib or ceritinib as first line ALK-TKI or after crizotinib and at least another ALK-TKI. The lack of data about the use of first line ALK-TKIs in clinical practice and the change of treatment sequencing over time represent the rationale of this retrospective, prospective, observational “real world” study. Purpose of the study: This study aims to describe the diagnostic therapeutic pathway of non small cell lung cancer (NSCLC) ALK rearranged locally advanced or metastatic referred to Istituto Oncologico Veneto-IRCCS (IOV) of Padova in the last 5 years (2017-2022). This study seeks to provide a description of treatment outcome, disease progression patterns and to try 7 8 Abstract to identify baseline clinical-pathological features related to treatment outco me and prognosis. Materials and methods: Data from patients of Oncology Operating Unit 2 (IOV) from 2017 to 2022 were retrospectively and prospecti vely collected. All patients with NSCLC-ALK + with histologically confirmed diagnosis who received first line systemic treatment with first or second generation ALK-TKIs were included. Data about response to therapy, pattern of progression of disease, toxicity and its grade were collected. Statistical analysis includes Kaplan-Meier curves for progression free survival (PFS), overall survival (OS) and time to treatment discontinuation. Results: The obtained data about efficacy (1-year OS, 87,8% vs 62,5% for alectinib e crizotinib and mPFS of 29,47 mo vs 7,34 mo) demonstrate an effectiveness profile similar to the one measured in phase III clinical trials or real-world studies. The safety profile is also similar between the current study and other real-world researches. The better CNS efficacy of alectinib in comparison to crizotinib is confirmed (IC-ORR: 75,5% vs 0%). Correlations between OS and toxicity and progression pattern have been observed, however further investigation with a bigger cohort is needed. Conclusions: This real-world observational study on a caucasian popula tion cofirms efficacy and tolerability of ALK-TKIs, especially of alectinib, as a first line treatment in NSCLC-ALK+.

Presupposti dello studio: Il tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC) con riarrangiamento del gene codificante il recettore tirosin-chinasico del linfoma anaplastico(ALK) con EML-4 rappresenta il 3-5% dei NSCLC. In questo sottogruppo, il trattamento con ALK inibitori (ALK-TKIs) ha mostrato risultati migliori in termini di efficacia e tollerabilità rispetto a quello con chemioterapia (ChT). Il primo ALK-TKI, crizotinib, ha rappresentato per anni lo standard di cura nei pazienti ALK+, tuttavia lo sviluppo di meccanismi di resistenza e di metastasi a livello cerebrale (SNC) hanno portato alla nascita di nuovi ALK-TKIs per superare le resistenze, migliorare la penetrazione nel SNC e l’affinità per il target, oltre a prolungare i dati di sopravvivenza. Sono stati approvati dalle agenzie regolatorie ALK-TKIs di seconda generazione, alectinib e brigatinib, in seguito a trials di fase III in cui hanno dimostrato minore tossicità e migliore efficacia rispetto a crizotinib. Anche con questi farmaci, però, nel tempo si ha sviluppo di resistenza e metastasi, anche cerebrali. Le singole mutazioni di resistenza possono essere superate da lorlatinib, ALK-TKI di terza generazione approvato dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in seguito a prima linea con alectinib o ceritinib o in seguito a crizotinib e almeno un altro ALK-TKI. La mancanza di dati riguardanti l’uso in prima linea degli ALK-TKIs nella pratica clinica e il cambiamento della sequenza terapeutica nel tempo rappresentano il razionale di questo studio osservazionale retrospettivo e prospettico. Scopo dello studio: Il presente studio ha come obiettivo la descrizione del percorso diagnostico-terapeutico del NSCLC ALK-riarrangiato localmente avanzato e metastatico negli ultimi 5 anni (2017-2022) all’interno dell’Istituto Oncologico Veneto- IRCCS (IOV) nella sede di Padova. Si propone di fornire una descrizione degli outcome di trattamento, dei pattern di progressione di malattia e di tentare di identificare caratteristiche clinico-patologiche predittive e prognostiche. Materiali e metodi: Sono stati raccolti in maniera retrospettiva e prospettica i dati dei pazienti affetti da NSCLC ALK+ con conferma istologica riferiti allo IOV di Padova dal 2017 al 2022 che abbiano ricevuto come trattamento sistemico di prima linea un ALK-TKI di prima o seconda generazione. Sono stati raccolti dati relativi alle caratteristiche cliniche, agli esiti del trattamento e al pattern di progressione e agli effetti avversi della terapia e al loro grado. Le analisi statistiche includono le curve di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da malattia (PFS), globale (OS) e per il tempo di interruzione del trattamento (TTD). Risultati: I dati ottenuti riguardo il tasso di sopravvivenza a un anno (87,8%alectinib vs62,5% crizotinib) e la mPFS (29,47mesi vs 7,34mesi) dimostrano un profilo di efficacia e sicurezza in linea con quello degli studi clinici di fase III o con studi real-world eseguiti su popolazioni asiatiche o americane. Si conferma inoltre la migliore efficacia a livello intracranico, in termini di IC-ORR (75,5%vs0%), di alectinib rispetto a crizotinib. Emergono delle correlazioni tra OS e tossicità e pattern di progressione di malattia meritevoli di validazione in una coorte più ampia. Conclusioni: In questo studio osservazionale real-world su popolazione caucasica si confermano l’efficacia e la tollerabilità degli ALK-TKIs, in particolare di alectinib, come prima linea di terapia nello NSCLC ALK+.